張恩俊　楊丹丹　趙建榮

【中圖分類號(hào)】R379.9 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】2095-6851（2018）06--01

1 臨床資料

患者，男，45歲，水電工人，云南人。因“反復(fù)發(fā)熱2月余”于7月1日入院?；颊哂?月16日無(wú)明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，畏寒不明顯，晚夜間發(fā)熱為主，每天一個(gè)熱峰，體溫37-40攝氏度左右，自服布洛芬后體溫可下降至正常，盜汗不明顯，感納差、乏力，無(wú)頭痛、皮疹，無(wú)咽痛、流涕及鼻塞，無(wú)咯血、膿痰，無(wú)胸悶、胸痛、心悸，無(wú)腹痛、腹瀉，無(wú)尿頻、尿急、尿痛，就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院輸“頭孢地嗪、左氧氟沙星”后病情無(wú)好轉(zhuǎn)，仍有間斷發(fā)熱，伴隨癥狀同前。為進(jìn)一步診治入院?；颊咦云鸩?lái)精神、飲食、睡眠欠佳，大小便正常，體重下降3Kg。T：39.6℃，R：22次/分，P：94次/分，Bp：120/80mmHg，SPO2：96%，Wt：65kg，神志清楚，淺表淋巴結(jié)未及腫大，口唇無(wú)發(fā)紺，無(wú)頸靜脈顯露，雙側(cè)呼吸動(dòng)度均等，雙肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音，心率94次/分，律齊，無(wú)心包摩擦音，各瓣膜聽(tīng)診區(qū)未聞及雜音。腹平軟，無(wú)壓痛、反跳痛及肌緊張，肝脾肋下未及，墨菲氏征（-），肝區(qū)、雙腎區(qū)無(wú)叩痛，移動(dòng)性濁音（-），雙下肢不腫?；颊邿o(wú)高血壓、糖尿病、冠心病史，否認(rèn)結(jié)核、肝炎、傷寒等傳染病史及接觸史，否認(rèn)食物藥物過(guò)敏史。生于云南省宣威市，否認(rèn)國(guó)外及傳染病流行區(qū)旅居史。

2 輔助檢查

血常規(guī)：WBC2.4X10^9/L，NEUT%69.2%，EOS%0.4%，Hb114g/L，PLT100X10^9/L。（2）尿常規(guī)（-），大便常規(guī)+OB（-），大、小便培養(yǎng)（-）。肝腎功能：TBIL18.2umol/L，ALT25u/L，AST26u/L，ALB30.6g/L，BUN2.3mmol/L，CRe73umol/L，UA251mmol/L。凝血功能：D-D陽(yáng)性，APTT48.2s，余未見(jiàn)異常。ESR39mm/H，CRp 58.05mg/L，PCT0.77ng/ml，G-test<10pg/ml，CMV-IgM（-），TOX-IgG/IgM（-），TB-IgG（-），血TB-DNA<500iu/ml， EBV-DNA<500iu/ml，肥達(dá)外斐實(shí)驗(yàn)（-），呼吸道病原體九項(xiàng)IgM（-）。血培養(yǎng)三次（-），血涂片瘧原蟲(chóng)、微絲蚴（-）。Lac1.1mmol/L，ANA（-）。腫瘤標(biāo)志物未見(jiàn)異常。骨髓涂片未見(jiàn)細(xì)菌、真菌、抗酸桿菌、隱球菌，增生活躍骨髓象，缺乏特征性組織形態(tài)改變，NAP積分126分。腹部B超提示膽囊壁稍厚，肝、脾、胰臟、雙腎、輸尿管未見(jiàn)明顯異常。心臟B超提示左右心房、室、瓣膜未見(jiàn)異常，左心舒、縮功能正常。ECG提示竇性心動(dòng)過(guò)速。胸、腹部CT提示右肺尖小鈣化點(diǎn)，左肺下葉后基底段條索，肝S2、3段囊腫可能，膽囊結(jié)石可能，脾大，腹膜后稍增大淋巴結(jié)影。

治療上入院予頭孢唑肟鈉抗感染治療，骨髓組織病理學(xué)回報(bào)查見(jiàn)組織胞漿菌孢子，診斷播散型組織胞漿菌病。加用氟康唑抗0.6/日（首劑加倍）后患者體溫高峰無(wú)下降，仍間有40攝氏度高熱，將氟康唑更換為兩性霉素B脂質(zhì)體逐漸加量至100mg/日靜脈輸液治療，給藥前予地塞米松2mg入壺，聯(lián)合氟胞嘧啶4.0/日，5天后患者未再出現(xiàn)發(fā)熱?；颊叱鲈汉笪丛侔l(fā)熱。22天后停用兩性霉素B脂質(zhì)體（累計(jì)用量1.75g），改為伊曲康唑膠囊0.4/日+氟胞嘧啶4.0/日治療，計(jì)劃總體療程8-12周。患者在抗真菌治療2周后復(fù)查腎功能提示BUN7.4mmol/L，CRe149umol/L，UA374umol/L，胱抑素C1.82mg/L，予兩性霉素B脂質(zhì)體減量至60mg/日，腎衰寧膠囊4.2/日治療后腎功能恢復(fù)正常。

3 討論

本病由莢膜組織胞漿菌感染引起，PAS染色巨噬細(xì)胞內(nèi)可見(jiàn)酵母樣細(xì)胞聚集（圖1），組織胞漿菌病在美國(guó)西部和拉丁美洲流行，既往認(rèn)為該病在我國(guó)為輸入性感染，隨著醫(yī)療水平改善，越來(lái)越多本土感染病例報(bào)道。通過(guò)文獻(xiàn)檢索，發(fā)現(xiàn)中國(guó)報(bào)道的300例有較為完整資料組織胞漿菌病患者中178 例明確為本土感染，75%病例發(fā)生在長(zhǎng)江流域的9個(gè)省市，云南為發(fā)病最多5省市之一[1-2]。溫暖、潮濕、含氮量高的土壤是組織胞漿菌偏愛(ài)的生長(zhǎng)環(huán)境。在流行區(qū)域含有蝙蝠及鳥(niǎo)類腐爛糞便的土壤中?？砂l(fā)現(xiàn)組織胞漿菌，但新鮮糞便中很少檢出該菌。雞舍、鳥(niǎo)巢、蝙蝠聚集的洞穴均被證實(shí)有該菌存在。我國(guó)于1955年首次在廣州發(fā)現(xiàn)經(jīng)培養(yǎng)證實(shí)的組織胞漿菌患者，該患者為歸國(guó)華僑。廣西80年代報(bào)道了數(shù)例患者，但其后均又被證實(shí)為青霉菌感染。與國(guó)外流行地不同，中國(guó)尚無(wú)急性肺組織胞漿菌病的報(bào)道，可能自愈性輕流感樣癥狀，認(rèn)識(shí)和缺乏生態(tài)學(xué)調(diào)查。另外該菌在真菌培養(yǎng)基上生長(zhǎng)緩慢，組織培養(yǎng)需4-5周才能生長(zhǎng)，中國(guó)報(bào)道的病例大多通過(guò)病例檢查診斷。雖然美國(guó)感染病學(xué)會(huì)認(rèn)為通過(guò)病例形態(tài)足以診斷組織胞漿菌病，但病理切片中青霉菌、組織胞漿菌、和黑熱病有類似特征，都變現(xiàn)為胞內(nèi)寄生菌，武大中南醫(yī)院12例病例診斷為黑熱病患者進(jìn)行復(fù)檢其中11例經(jīng)過(guò)培養(yǎng)證實(shí)為組織胞漿菌。組織胞漿菌感染性極強(qiáng)，需要生物安全3級(jí)實(shí)驗(yàn)室中操作，在美國(guó)俄亥俄州和密西西比河區(qū)域80%的成年人感染該病[3]。

組織胞漿菌，為雙相真菌，在組織中呈酵母型，在室溫和泥土中呈菌絲型。主要侵犯單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)或引起肺部病變的深部真菌病，有時(shí)也可由血行播散而侵犯全省各組織或器官。骨髓檢查見(jiàn)病原體，考慮真菌感染，需鑒別的病原體有：利什曼原蟲(chóng)、弓形蟲(chóng)、組織胞漿菌、馬爾尼非青霉菌、隱球菌。利什曼原蟲(chóng)圖片應(yīng)見(jiàn)到動(dòng)基體，動(dòng)基體位于細(xì)胞邊緣、與細(xì)胞核平行、呈臘腸樣，瑞氏染色藍(lán)色；弓形蟲(chóng)呈長(zhǎng)形、兩端尖細(xì)、細(xì)胞核位于中央。組織胞漿菌系出芽型生長(zhǎng)，芽體和母體相連處較細(xì)，與其他出芽型生殖如馬拉色菌子代窄徑出芽不同。孢子邊緣不光滑，局部有突起，菌體形態(tài)較規(guī)則，周圍可伴空暈，由細(xì)胞壁固縮而成，糖原染色陽(yáng)性；青霉菌在骨髓涂片中呈團(tuán)集簇分布，吞噬細(xì)胞外成臘腸樣改變，多有橫格，隱球菌暈莢膜與菌體厚度相等，鏡下見(jiàn)暈圈較大，周圍有多發(fā)莢膜抗原。

組織胞漿菌和青霉菌均為雙相真菌，在25攝氏度時(shí)呈真菌相（圖2），37攝氏度時(shí)呈酵母相，培養(yǎng)生長(zhǎng)影響因素較多，國(guó)外報(bào)道30多天才有微弱生長(zhǎng)。其他診斷方法：（1）抗體延遲2-6w；（2）抗原24-48h出現(xiàn)，尿、腦脊液、血液中均可檢出，器官移植患者中尿抗原靈敏度可達(dá)93%；（3）環(huán)介導(dǎo)等溫?cái)U(kuò)增法 PCR-DNA 100%。

組織胞漿菌病指任何培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)莢膜組織胞漿菌陽(yáng)性，或組織病理學(xué)發(fā)現(xiàn)與莢膜組織胞漿菌病一致。如果患者只有1個(gè)部位受累，缺乏系統(tǒng)性受累的癥狀（發(fā)熱、體重下降、肝脾腫大、血細(xì)胞減少等）即定義為局灶性組織胞漿菌病。從血液、骨髓證實(shí)存在該菌或從1個(gè)臟器證實(shí)有莢膜組織胞漿菌并有系統(tǒng)性主訴，或從2個(gè)非污染部位證實(shí)存在該真菌即考慮為播散性組織胞漿菌病[4]。

治療（IDSA）中重度，LAMB 3mg/Kg/d 1-2w 伊曲康唑0.2 tid 3d 0.2 Bid 12M輕中度，伊曲康唑0.2 tid 3d 0.2 Bid 12M免疫抑制或正規(guī)治療復(fù)發(fā)者，伊曲康唑0.2 Qd 終生局灶性組織胞漿菌病，80%手術(shù)切除，無(wú)抗真菌治療，近20%切除后抗真菌治療，均無(wú)復(fù)發(fā)。無(wú)癥狀肺結(jié)節(jié)、培養(yǎng)陰性者不建議抗真菌治療。以發(fā)熱、肝脾及淋巴結(jié)腫大為主要癥狀的疾病臨床較為多見(jiàn)。病程長(zhǎng)短在鑒別診斷上的價(jià)值很大，在此基礎(chǔ)上，進(jìn)行相應(yīng)檢查，特別是創(chuàng)傷性檢查（淋巴結(jié)等的活檢）對(duì)疾病確診至關(guān)重要，目前趨于廣泛應(yīng)用的PET/CT雖然可能有幫助于疾病性質(zhì)判斷，但仍無(wú)法替代組織病理學(xué)檢查[5]。

本例病人發(fā)熱2月余，且疾病不斷進(jìn)展，持續(xù)發(fā)熱，病情發(fā)展為惡性疾病表現(xiàn)，以致多次就診。導(dǎo)致本例診斷的突破性證據(jù)是骨髓形態(tài)學(xué)專家的經(jīng)驗(yàn)。在他們的幫助下將疾病診斷方向明確為真菌感染，最終明確為莢膜組織胞漿菌。侵襲性真菌的診斷依據(jù)是組織病理學(xué)發(fā)現(xiàn)特征性病原體，但某些菌種鑒定仍需培養(yǎng)結(jié)果證實(shí)，而且需要延長(zhǎng)培養(yǎng)時(shí)間導(dǎo)致本例初期診斷困難的主要原因是莢膜組織胞漿菌病在我國(guó)是少見(jiàn)病，散發(fā)為主，臨床醫(yī)生認(rèn)識(shí)不足。提示我們?cè)谌丝诹鲃?dòng)、與自然界不斷深入接觸的背景下，某些過(guò)去認(rèn)為罕見(jiàn)的感染性疾病還需要不斷提高認(rèn)知能力。

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