姜輝

摘 要：對(duì)醫(yī)藥行業(yè)來(lái)說(shuō)，驗(yàn)證是企業(yè)能夠嚴(yán)格按照生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行生產(chǎn)行為的基礎(chǔ)，而驗(yàn)證文件則是承載和實(shí)施GMP的依據(jù)。通過驗(yàn)證行為，企業(yè)能夠?qū)τ绊懰幤焚|(zhì)量的要素進(jìn)行嚴(yán)格控制，保證藥品質(zhì)量。對(duì)于監(jiān)管部門來(lái)說(shuō)，驗(yàn)證能夠?yàn)閷?duì)制藥企業(yè)的監(jiān)管提供途徑和保障。本文將簡(jiǎn)要的對(duì)GMP的發(fā)展進(jìn)行回顧，并簡(jiǎn)要說(shuō)明驗(yàn)證過程中的風(fēng)險(xiǎn)分析。重申良好的工程實(shí)踐（GEP）。

關(guān)鍵詞：GMP；制藥設(shè)備設(shè)施確認(rèn) （ 驗(yàn)證 ）；風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估分析；GEP

DOI：10.16640/j.cnki.37-1222/t.2018.13.225

在當(dāng)今世界，醫(yī)藥行業(yè)與人類生命健康的聯(lián)系愈發(fā)緊密，包括美國(guó)、WHO、歐盟，以及中國(guó)在內(nèi)的國(guó)家，無(wú)不要求對(duì)企業(yè)的制藥設(shè)備進(jìn)行驗(yàn)證，這一行為也叫做確認(rèn)。率先應(yīng)用驗(yàn)證技術(shù)的是美國(guó)。其出發(fā)點(diǎn)是“通過驗(yàn)證的途徑確立控制生產(chǎn)過程中的運(yùn)行標(biāo)準(zhǔn)，通過對(duì)驗(yàn)證狀態(tài)的實(shí)時(shí)監(jiān)控，進(jìn)一步控制整個(gè)工藝過程，從而確保質(zhì)量”，隨后，這一行為在全球范圍內(nèi)被迅速推廣和吸納?；仡欜?yàn)證的發(fā)展歷史，結(jié)合現(xiàn)今社會(huì)對(duì)醫(yī)藥行業(yè)的檢驗(yàn)與反思，探討藥品生產(chǎn)管理中風(fēng)險(xiǎn)分析的思路，有利于指導(dǎo)我們國(guó)家的GMP貫徹行為。

1 驗(yàn)證技術(shù)在制藥行業(yè)的引入、應(yīng)用與發(fā)展

上世紀(jì)70年代，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局提出了藥品生產(chǎn)質(zhì)量保證的概念，即驗(yàn)證。隨后迅速被國(guó)際社會(huì)所接納并日益完善，如今，驗(yàn)證成了GMP規(guī)范中必不可少的重要組成部分。目前，對(duì)與制藥設(shè)施的驗(yàn)證，實(shí)際上是依照設(shè)計(jì)要求和功能要求，并大量的對(duì)安裝操作工作進(jìn)行鑒定的基礎(chǔ)上進(jìn)行的。這樣會(huì)產(chǎn)生處大量的數(shù)據(jù)和文件，在實(shí)際生產(chǎn)過程中，工作人員翻閱這樣數(shù)量龐大的文件會(huì)有諸多不便，進(jìn)而導(dǎo)致這些數(shù)據(jù)和文件無(wú)人問津。在驗(yàn)證工作出于萌芽階段的七八十年代，該行業(yè)的從事者認(rèn)為當(dāng)時(shí)的大數(shù)據(jù)文件過于繁瑣，并對(duì)其真實(shí)性有所懷疑，經(jīng)過一段時(shí)間的檢驗(yàn)，人們意識(shí)到，這樣的文件很難對(duì)實(shí)際生產(chǎn)工作提供幫助，為了保證藥品質(zhì)量，必須建立一套更為先進(jìn)的驗(yàn)證體系。

進(jìn)入21世紀(jì)之后，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局提出了一個(gè)以風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估為基礎(chǔ)的質(zhì)量保證概念PAT。從本質(zhì)上來(lái)說(shuō)，PAT是一種將對(duì)病人風(fēng)險(xiǎn)調(diào)整的方法轉(zhuǎn)接應(yīng)用到藥品質(zhì)量控制的系統(tǒng)上，從而建立一種能進(jìn)行科學(xué)化的風(fēng)險(xiǎn)分析的藥品質(zhì)量監(jiān)督保證機(jī)制。這樣，面對(duì)和適應(yīng)這種全新的機(jī)制成了政府藥品管理部門和制造業(yè)的一個(gè)共同任務(wù)。由于深受文件生產(chǎn)的毒害，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局的這一倡導(dǎo)很快得到了國(guó)際同行業(yè)的積極響應(yīng)。2001 年的 3月，ISPE公布了一篇關(guān)于制藥工程新設(shè)施以及設(shè)施改造指南的“試車和確認(rèn)”。隨后，ISPE發(fā)表了一份題為“21 世紀(jì)以風(fēng)險(xiǎn)分析為基礎(chǔ)的確認(rèn)”的白皮書。

2 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估分析

這份白皮書的目的就是改變當(dāng)時(shí)依照大量數(shù)據(jù)文件進(jìn)行生產(chǎn)的情況，把驗(yàn)證的重點(diǎn)工作放在產(chǎn)品質(zhì)量上來(lái)。同時(shí)，這份白皮書還進(jìn)一步重申了GEP和 IQ/OQ 以及 PQ 自然的內(nèi)在聯(lián)系。值得注意的是，GMP 中的確認(rèn)所覆蓋的設(shè)備范圍是與制藥工藝有關(guān)的設(shè)備和設(shè)施。GEP所覆蓋的則是所有的設(shè)施和設(shè)備，顯而易見，GMP所覆蓋的設(shè)備和設(shè)施是GEP的一個(gè)部分。所以，使用 GEP 文件作為確認(rèn)文件原則上是可行的。隨著人們對(duì)確認(rèn)進(jìn)行不斷了反思，人們正式提出了引入風(fēng)險(xiǎn)的概念。

我國(guó)的驗(yàn)證工作主要從九十年代開始，在對(duì)國(guó)外傳入的方法進(jìn)行吸納總結(jié)的基礎(chǔ)上，結(jié)合我們醫(yī)藥行業(yè)實(shí)際，進(jìn)行了相應(yīng)的改良。隨著我們加入國(guó)際貿(mào)易組織，我國(guó)成品藥的出口正在擴(kuò)大，接受國(guó)外的 GMP檢驗(yàn)也是必不可少的，研究以風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估為基礎(chǔ)的確認(rèn)，不僅對(duì)我們企業(yè)的出口醫(yī)藥產(chǎn)品有很強(qiáng)的現(xiàn)實(shí)意義，同時(shí)對(duì)內(nèi)銷醫(yī)藥產(chǎn)品實(shí)施GMP 也有一定的指導(dǎo)意義。

驗(yàn)證工作是以風(fēng)險(xiǎn)分析為基礎(chǔ)的，在開展這項(xiàng)工作時(shí)，我們的工程師必須擺脫文件生產(chǎn)式陋習(xí)，同時(shí)，也需要進(jìn)一步加強(qiáng)專業(yè)技能的學(xué)習(xí)，精益求精，做好設(shè)備設(shè)施和制藥生產(chǎn)工藝把控風(fēng)險(xiǎn)的能力。具體表現(xiàn)為：

（1）必須要重視那些能夠影響產(chǎn)品質(zhì)量的問題。認(rèn)真藥品的生產(chǎn)工藝中技術(shù)要求，嚴(yán)格控制影響質(zhì)量的參數(shù)。著重控制好影響產(chǎn)品質(zhì)量的工藝參數(shù)、功能和設(shè)計(jì)數(shù)據(jù)等。

（2）要重視工藝的用戶要求，在此基礎(chǔ)上兼顧設(shè)備或系統(tǒng)所提出的要求。

（3）使用風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、工藝開發(fā)以及實(shí)驗(yàn)性的設(shè)計(jì)來(lái)定性關(guān)鍵數(shù)據(jù)、功能和關(guān)鍵工藝參數(shù)。

（4）能用于定義正式的“確認(rèn)數(shù)據(jù)”的，只能是關(guān)鍵的工藝參數(shù)。這些關(guān)鍵的工藝參數(shù)具體包括：具體的控制功能或設(shè)計(jì)數(shù)據(jù)。這些數(shù)據(jù)能夠影響生產(chǎn)的方方面面，如日常的消毒殺菌或生產(chǎn)的能力，甚至?xí)绊懏a(chǎn)品的安全和質(zhì)量的行為。

（5）所有的活動(dòng)必須是有助于生產(chǎn)能力的提升。我們不能僅僅做那些符合規(guī)定的面子工程，而要切實(shí)的在產(chǎn)品和操作的安全性、可行性、簡(jiǎn)潔性上下功夫。在我們政策制定以及生產(chǎn)活動(dòng)中，我們要盡量減少和避免那些流于那些紙面上的作業(yè)。

（6）提交有關(guān)風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估。根據(jù)設(shè)備和系統(tǒng)類型的不同 （專業(yè)定制的、功能特殊的、工藝復(fù)雜的等 ），我們必須對(duì)他們予以不能程度的重視，以保證設(shè)備的質(zhì)量以及生產(chǎn)過程中的安全性。要基于問題的風(fēng)險(xiǎn)分析，采用確定如何把良好的工程實(shí)踐應(yīng)用到某個(gè)指定項(xiàng)目中的那種方法。

（7）有價(jià)值的文件。文件的主要價(jià)值是用于活動(dòng)的控制，因而我們必須保證文件的真實(shí)性和準(zhǔn)確性，同時(shí)避免無(wú)關(guān)數(shù)據(jù)的收集。考察文件是否合格，應(yīng)該基于它是否能夠指導(dǎo)具體的生產(chǎn)時(shí)間，是否有技術(shù)價(jià)值。

（8）合理的對(duì)待設(shè)備制造廠的文件。如果制造廠的文件能夠清楚的已經(jīng)對(duì)某項(xiàng)目進(jìn)行了測(cè)試，且測(cè)試結(jié)果真實(shí)有效，那么，我們可以將這些文件采納。當(dāng)然，這要確認(rèn)該制造廠是否有合適的資質(zhì)。

（9）制訂好測(cè)試計(jì)劃。對(duì)測(cè)試要進(jìn)行周密的規(guī)劃，最好將測(cè)試次數(shù)控制在一次，除非該設(shè)施有明確的后續(xù)測(cè)試要求和說(shuō)明。

（10）鼓勵(lì)改革創(chuàng)新。所有的生產(chǎn)活動(dòng)都是其獨(dú)特性，不能一概而論，因此，要對(duì)所處情況做出針對(duì)性的判斷，生產(chǎn)前的計(jì)劃要有靈活性，不能一成不變，生搬硬套。不能一味地追求標(biāo)準(zhǔn)化，要具體問題具體分析。

3 結(jié)束語(yǔ)

驗(yàn)證是GMP的基礎(chǔ)，它證明了藥品質(zhì)量生產(chǎn)過程中的風(fēng)險(xiǎn)得到了有效的控制，從而使藥品質(zhì)量管理體系的運(yùn)行得到了有效的支撐。筆者認(rèn)為，確認(rèn)和驗(yàn)證的科學(xué)性和有效性，必須體現(xiàn)在對(duì)藥品質(zhì)量和生產(chǎn)能力的專注上，不能僅僅為了應(yīng)付法律法規(guī)。驗(yàn)證體系的建立，使我們醫(yī)藥行業(yè)的生產(chǎn)能夠有章可循，按章辦事。