江天麗 馬 烈 陳夏玲 劉付軒聰

廣東省東莞康華醫(yī)院神經內科，廣東東莞 523000

隨著社會人口老齡化及生活方式的改變，我國腦卒中發(fā)病率、死亡率、致殘率逐年上升，腦血管病已成為我國國民第1位的死亡原因，是影響我國居民健康的主要疾病[1]。目前治療急性腦卒中的最重要的方法是靜脈溶栓治療，阿替普酶是重要的溶栓藥物[2]。尤瑞克林是國內開發(fā)的一個治療腦梗死的Ⅰ類新藥，具有改善腦循環(huán)、增加腦血流儲備能力的作用[3]。本次研究中，給予急性腦梗死患者采用阿替普酶靜脈溶栓聯(lián)合尤瑞克林治療，觀察其近期及遠期療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇我院2014年7月～2017年7月診治的急性缺血性腦卒中患者90例，其中尤瑞克林組45例，對照組45例。男53例，女37例，年齡34～85（57.6±13.0）歲，合并高血壓68例（75.5%），合并糖尿病26例（28.9%）。前循環(huán)梗死55例，后循環(huán)梗死35例。對照組男28例，女17例；平均年齡（60.2±12.7）歲，合并高血壓33例，合并糖尿病11例，發(fā)病到溶栓時間（224.00±44.19）min。尤瑞克林組男28例，女17例；平均年齡（55.1±13.0）歲，合并高血壓35例，合并糖尿病15例，發(fā)病到溶栓時間（220.00±40.00）min。兩組在性別、年齡、高血壓、糖尿病及溶栓前時間等方面差異無統(tǒng)計學意義（P ＞ 0.05），見表 1。

表1 兩組溶栓前一般情況比較

1.2 納入及排除標準

納入標準：（1）年齡：18～ 85歲；（2）明確診斷缺血性腦血管病，且造成明確神經功能缺損（4 分≤NIHSS≤25分）； （3）發(fā)病時間＜4.5h；（4）患者或家屬簽署知情同意書。

排除標準：（1）所有患者既往無顱內出血史；（2）2周內無重大手術；（3）無顱內動脈瘤、動靜脈畸形及可疑蛛網膜下腔出血病史；（4）無急性出血傾向及口服抗凝藥；（5）無急性內出血；（6） 排除心源性腦梗死。

1.3 方法

入選患者隨機分為兩組，對照組45例，尤瑞克林組45例。對照組給予阿替普酶（愛通立，德國勃林格殷格翰藥業(yè)有限公司，S20020034）0.9mg/kg，最大劑量為90mg，其中10%在1min內靜脈注射，余量在1h內靜脈泵入溶栓治療。尤瑞克林組在阿替普酶溶栓治療基礎上使用尤瑞克林注射液（廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司，H20052065）0.15PNA單位，加氯化鈉注射液100mL靜脈滴注，30min內滴完，每天1次，連續(xù)治療14d。所有患者在溶栓24h后復查頭顱CT或MRI，如無顱內出血，均予抗血小板聚集、調脂穩(wěn)斑治療。

1.4 療效判定標準及觀察指標

美國國立衛(wèi)生院神經功能缺損評分（NIHSS評分）[4]：包含11個項目評價腦卒中嚴重程度的神經功能檢查量表，評分范圍為0～42分，評分越高，癥狀缺損越嚴重。Barthel指數評分（BI評分）[5]：用于評價日常生活能力，總分100分（0～100分），評分越高日常生活自理能力越佳。比較兩組治療14d后的NIHSS評分，判斷兩組治療方法的短期療效；比較兩組治療90d后的BI評分，從而判斷兩組方案的遠期療效及預后。觀察兩組不良反應。

1.5 統(tǒng)計學方法

使用SSPS20.0統(tǒng)計軟件進行分析，計量資料符合正態(tài)分布以（±s）表示，計數資料以[n（%）]表示。兩組間計量資料采用t檢驗分析，組間比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組近期療效比較

治療前，對照組及尤瑞克林組NIHSS評分，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。兩組治療后14d NIHSS評分均有下降，且尤瑞克林組下降情況明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組治療前及治療14d后NIHSS評分比較（ ± s）

表2 兩組治療前及治療14d后NIHSS評分比較（ ± s）

組別 n 治療前 治療14d后 t P對照組 45 8.1±3.9 6.6±4.9 4.164 0.000尤瑞克林組 45 9.7±6.2 3.9±5.7 9.195 0.000 t 1.498 2.478 P 0.138 0.015

2.2 兩組遠期療效比較

治療前，對照組及尤瑞克林組NIHSS評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05），兩組治療后90d BI評分均有改善，且尤瑞克林組改善情況明顯優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組治療前及治療90d后BI 評分比較（ ± s）

表3 兩組治療前及治療90d后BI 評分比較（ ± s）

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2.3 兩組不良反應觀察比較

對照組有2例顱內出血，占4.4%，1例消化道出血，不良反應發(fā)生率為6.6%。尤瑞克林組有1例顱內出血（占2.2%）；2例出現(xiàn)血壓下降、大汗休克反應。停用尤瑞克林后癥狀緩解，不良反應發(fā)生率為6.6%。兩組不良反應發(fā)生率無明顯差異。

3 討論

急性腦梗死是由于各種原因引起的腦部血液供應障礙，使局部腦組織發(fā)生不可逆性損害。最佳的治療方法是在缺血腦組織出現(xiàn)不可逆性損害前，盡早消除血栓，挽救缺血半暗帶。

阿替普酶靜脈溶栓治是目前世界上公認有效的治療方法。阿替普酶作用機制為賴氨酸殘基與纖維蛋白結合，激活纖維溶酶原轉變?yōu)橛谢钚缘睦w溶酶，降解網狀無活性的纖維蛋白，溶解血栓[6]。美國關于靜脈溶栓的指南支持4.5h內使用阿替普酶溶栓可以使患者獲益，超過4.5h的患者，其死亡和腦出血的危險性增加[7]。賀利峰等[8]研究認為，阿替普酶溶栓治療對不同的基線NIHSS組的有效率為57.1%～84.1%，同時指出基線NIHSS越高，繼發(fā)溶栓后顱內出血的可能性越高。本研究結果證明急性腦梗死患者在4.5h之內給予阿替普酶靜脈溶栓，近期神經功能缺損評分減少程度、遠期生活自理能力評分均有改善。急性腦梗死溶栓的嚴重并發(fā)癥為顱內出血，報道靜脈溶栓發(fā)生率為2%～7%，本研究發(fā)生率為3.3%，原因考慮與缺血性損傷、血腦屏障破壞及再灌注損傷相關。盡管可能出現(xiàn)溶栓后顱內出血，但仍認為獲益大于風險。

為了降低出血風險，腦血管病防治指南中一般建議急性腦梗死靜脈溶栓24h內不使用抗凝、抗血小板藥物。急性腦梗死溶栓治療后，仍有大部分患者神經功能缺損改善不明顯，積極搶救半暗帶仍然有效。尤瑞克林是一種組織型激肽原酶，是激肽釋放酶-激肽系統(tǒng)中的重要成員，可將激肽原轉化為激肽和血管舒張素，刺激血管內皮增生，增加一氧化碳及前列環(huán)素濃度，靶向擴張腦缺血組織的微循環(huán)及促進新生血管形成，同時作用于側枝循環(huán)，增加局部腦血流灌注[9]。《中國急性缺血性卒中診治指南2014》指出：依據隨機對照結果，個體化應用尤瑞克林（Ⅱ級預防，B級推薦）[2]。李國前等[10]證明尤瑞克林可促進腦缺血區(qū)促血管生成因子VEGF和bFGF表達，達到促進血管生長。顱腦CTA檢查證實尤瑞克林可促進急性腦梗死側支循環(huán)開通[11]。臨床研究證明急性腦梗死患者早期應用尤瑞克林可使患者神經功能明顯恢復；而且未發(fā)生顱內出血等嚴重并發(fā)癥[12-13]。尤瑞克林臨床療效得到更多認可。本研究顯示，與對照組相比，阿替普酶聯(lián)合尤瑞克林治療14d后，NIHSS、90d BI評分改善情況明顯，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），提示兩藥聯(lián)合改善神經功能缺損程度和提高日常生活能力優(yōu)于單用阿替普酶，證明兩者有協(xié)調作用，與國內相關研究一致[14-15]。在本研究不良反應主要表現(xiàn)血壓下降、過敏反應，通過密切觀察、減慢輸液速度可避免及糾正，安全性高。

綜上所述，阿替普酶靜脈溶栓聯(lián)合尤瑞克林治療可有效減少急性腦梗死的神經功能缺損癥狀，提高患者的治愈率和有效率，提高患者的遠期日常生活能力，療效確切，值得臨床推廣。