江天麗 馬 烈 陳夏玲 劉付軒聰

廣東省東莞康華醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，廣東東莞 523000

隨著社會(huì)人口老齡化及生活方式的改變，我國(guó)腦卒中發(fā)病率、死亡率、致殘率逐年上升，腦血管病已成為我國(guó)國(guó)民第1位的死亡原因，是影響我國(guó)居民健康的主要疾病[1]。目前治療急性腦卒中的最重要的方法是靜脈溶栓治療，阿替普酶是重要的溶栓藥物[2]。尤瑞克林是國(guó)內(nèi)開發(fā)的一個(gè)治療腦梗死的Ⅰ類新藥，具有改善腦循環(huán)、增加腦血流儲(chǔ)備能力的作用[3]。本次研究中，給予急性腦梗死患者采用阿替普酶靜脈溶栓聯(lián)合尤瑞克林治療，觀察其近期及遠(yuǎn)期療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇我院2014年7月～2017年7月診治的急性缺血性腦卒中患者90例，其中尤瑞克林組45例，對(duì)照組45例。男53例，女37例，年齡34～85（57.6±13.0）歲，合并高血壓68例（75.5%），合并糖尿病26例（28.9%）。前循環(huán)梗死55例，后循環(huán)梗死35例。對(duì)照組男28例，女17例；平均年齡（60.2±12.7）歲，合并高血壓33例，合并糖尿病11例，發(fā)病到溶栓時(shí)間（224.00±44.19）min。尤瑞克林組男28例，女17例；平均年齡（55.1±13.0）歲，合并高血壓35例，合并糖尿病15例，發(fā)病到溶栓時(shí)間（220.00±40.00）min。兩組在性別、年齡、高血壓、糖尿病及溶栓前時(shí)間等方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞ 0.05），見表 1。

表1 兩組溶栓前一般情況比較

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡：18～ 85歲；（2）明確診斷缺血性腦血管病，且造成明確神經(jīng)功能缺損（4 分≤NIHSS≤25分）； （3）發(fā)病時(shí)間＜4.5h；（4）患者或家屬簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）所有患者既往無(wú)顱內(nèi)出血史；（2）2周內(nèi)無(wú)重大手術(shù)；（3）無(wú)顱內(nèi)動(dòng)脈瘤、動(dòng)靜脈畸形及可疑蛛網(wǎng)膜下腔出血病史；（4）無(wú)急性出血傾向及口服抗凝藥；（5）無(wú)急性內(nèi)出血；（6） 排除心源性腦梗死。

1.3 方法

入選患者隨機(jī)分為兩組，對(duì)照組45例，尤瑞克林組45例。對(duì)照組給予阿替普酶（愛通立，德國(guó)勃林格殷格翰藥業(yè)有限公司，S20020034）0.9mg/kg，最大劑量為90mg，其中10%在1min內(nèi)靜脈注射，余量在1h內(nèi)靜脈泵入溶栓治療。尤瑞克林組在阿替普酶溶栓治療基礎(chǔ)上使用尤瑞克林注射液（廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司，H20052065）0.15PNA單位，加氯化鈉注射液100mL靜脈滴注，30min內(nèi)滴完，每天1次，連續(xù)治療14d。所有患者在溶栓24h后復(fù)查頭顱CT或MRI，如無(wú)顱內(nèi)出血，均予抗血小板聚集、調(diào)脂穩(wěn)斑治療。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn)及觀察指標(biāo)

美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院神經(jīng)功能缺損評(píng)分（NIHSS評(píng)分）[4]：包含11個(gè)項(xiàng)目評(píng)價(jià)腦卒中嚴(yán)重程度的神經(jīng)功能檢查量表，評(píng)分范圍為0～42分，評(píng)分越高，癥狀缺損越嚴(yán)重。Barthel指數(shù)評(píng)分（BI評(píng)分）[5]：用于評(píng)價(jià)日常生活能力，總分100分（0～100分），評(píng)分越高日常生活自理能力越佳。比較兩組治療14d后的NIHSS評(píng)分，判斷兩組治療方法的短期療效；比較兩組治療90d后的BI評(píng)分，從而判斷兩組方案的遠(yuǎn)期療效及預(yù)后。觀察兩組不良反應(yīng)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SSPS20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料符合正態(tài)分布以（±s）表示，計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示。兩組間計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)分析，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組近期療效比較

治療前，對(duì)照組及尤瑞克林組NIHSS評(píng)分，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組治療后14d NIHSS評(píng)分均有下降，且尤瑞克林組下降情況明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組治療前及治療14d后NIHSS評(píng)分比較（ ± s）

表2 兩組治療前及治療14d后NIHSS評(píng)分比較（ ± s）

組別 n 治療前 治療14d后 t P對(duì)照組 45 8.1±3.9 6.6±4.9 4.164 0.000尤瑞克林組 45 9.7±6.2 3.9±5.7 9.195 0.000 t 1.498 2.478 P 0.138 0.015

2.2 兩組遠(yuǎn)期療效比較

治療前，對(duì)照組及尤瑞克林組NIHSS評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），兩組治療后90d BI評(píng)分均有改善，且尤瑞克林組改善情況明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組治療前及治療90d后BI 評(píng)分比較（ ± s）

表3 兩組治療前及治療90d后BI 評(píng)分比較（ ± s）

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2.3 兩組不良反應(yīng)觀察比較

對(duì)照組有2例顱內(nèi)出血，占4.4%，1例消化道出血，不良反應(yīng)發(fā)生率為6.6%。尤瑞克林組有1例顱內(nèi)出血（占2.2%）；2例出現(xiàn)血壓下降、大汗休克反應(yīng)。停用尤瑞克林后癥狀緩解，不良反應(yīng)發(fā)生率為6.6%。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)明顯差異。

3 討論

急性腦梗死是由于各種原因引起的腦部血液供應(yīng)障礙，使局部腦組織發(fā)生不可逆性損害。最佳的治療方法是在缺血腦組織出現(xiàn)不可逆性損害前，盡早消除血栓，挽救缺血半暗帶。

阿替普酶靜脈溶栓治是目前世界上公認(rèn)有效的治療方法。阿替普酶作用機(jī)制為賴氨酸殘基與纖維蛋白結(jié)合，激活纖維溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚缘睦w溶酶，降解網(wǎng)狀無(wú)活性的纖維蛋白，溶解血栓[6]。美國(guó)關(guān)于靜脈溶栓的指南支持4.5h內(nèi)使用阿替普酶溶栓可以使患者獲益，超過(guò)4.5h的患者，其死亡和腦出血的危險(xiǎn)性增加[7]。賀利峰等[8]研究認(rèn)為，阿替普酶溶栓治療對(duì)不同的基線NIHSS組的有效率為57.1%～84.1%，同時(shí)指出基線NIHSS越高，繼發(fā)溶栓后顱內(nèi)出血的可能性越高。本研究結(jié)果證明急性腦梗死患者在4.5h之內(nèi)給予阿替普酶靜脈溶栓，近期神經(jīng)功能缺損評(píng)分減少程度、遠(yuǎn)期生活自理能力評(píng)分均有改善。急性腦梗死溶栓的嚴(yán)重并發(fā)癥為顱內(nèi)出血，報(bào)道靜脈溶栓發(fā)生率為2%～7%，本研究發(fā)生率為3.3%，原因考慮與缺血性損傷、血腦屏障破壞及再灌注損傷相關(guān)。盡管可能出現(xiàn)溶栓后顱內(nèi)出血，但仍認(rèn)為獲益大于風(fēng)險(xiǎn)。

為了降低出血風(fēng)險(xiǎn)，腦血管病防治指南中一般建議急性腦梗死靜脈溶栓24h內(nèi)不使用抗凝、抗血小板藥物。急性腦梗死溶栓治療后，仍有大部分患者神經(jīng)功能缺損改善不明顯，積極搶救半暗帶仍然有效。尤瑞克林是一種組織型激肽原酶，是激肽釋放酶-激肽系統(tǒng)中的重要成員，可將激肽原轉(zhuǎn)化為激肽和血管舒張素，刺激血管內(nèi)皮增生，增加一氧化碳及前列環(huán)素濃度，靶向擴(kuò)張腦缺血組織的微循環(huán)及促進(jìn)新生血管形成，同時(shí)作用于側(cè)枝循環(huán)，增加局部腦血流灌注[9]?！吨袊?guó)急性缺血性卒中診治指南2014》指出：依據(jù)隨機(jī)對(duì)照結(jié)果，個(gè)體化應(yīng)用尤瑞克林（Ⅱ級(jí)預(yù)防，B級(jí)推薦）[2]。李國(guó)前等[10]證明尤瑞克林可促進(jìn)腦缺血區(qū)促血管生成因子VEGF和bFGF表達(dá)，達(dá)到促進(jìn)血管生長(zhǎng)。顱腦CTA檢查證實(shí)尤瑞克林可促進(jìn)急性腦梗死側(cè)支循環(huán)開通[11]。臨床研究證明急性腦梗死患者早期應(yīng)用尤瑞克林可使患者神經(jīng)功能明顯恢復(fù)；而且未發(fā)生顱內(nèi)出血等嚴(yán)重并發(fā)癥[12-13]。尤瑞克林臨床療效得到更多認(rèn)可。本研究顯示，與對(duì)照組相比，阿替普酶聯(lián)合尤瑞克林治療14d后，NIHSS、90d BI評(píng)分改善情況明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），提示兩藥聯(lián)合改善神經(jīng)功能缺損程度和提高日常生活能力優(yōu)于單用阿替普酶，證明兩者有協(xié)調(diào)作用，與國(guó)內(nèi)相關(guān)研究一致[14-15]。在本研究不良反應(yīng)主要表現(xiàn)血壓下降、過(guò)敏反應(yīng)，通過(guò)密切觀察、減慢輸液速度可避免及糾正，安全性高。

綜上所述，阿替普酶靜脈溶栓聯(lián)合尤瑞克林治療可有效減少急性腦梗死的神經(jīng)功能缺損癥狀，提高患者的治愈率和有效率，提高患者的遠(yuǎn)期日常生活能力，療效確切，值得臨床推廣。