潘宏偉，王晨，張艷

[浙江省臺(tái)州恩澤醫(yī)療中心（集團(tuán)）恩澤醫(yī)院 消化內(nèi)科，浙江 臺(tái)州 318050]

經(jīng)內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)（endoscopic retrograde cholangio pancreatography，ERCP）廣泛應(yīng)用于胰膽管疾病的臨床診斷與治療，操作過程中需將內(nèi)鏡插至十二指腸降段，并進(jìn)一步經(jīng)十二指腸乳頭開口注入造影劑。插管過程的直接機(jī)械刺激與造影劑注入產(chǎn)生的壓力刺激均可損傷膽胰管，造成一系列并發(fā)癥[1-2]。據(jù)悉，術(shù)后高淀粉酶血癥是ERCP術(shù)后最常見的并發(fā)癥之一，發(fā)生率約為1.3%～33.0%，嚴(yán)重者可能進(jìn)一步發(fā)展為胰腺炎（0.4%～5.4%），其中急性重癥胰腺炎還有可能誘發(fā)全身炎性反應(yīng)綜合征和多器官功能衰竭，危及生命[3-4]。如何降低ERCP并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是廣大醫(yī)師和患者共同關(guān)注的問題，本研究回顧230例ERCP治療患者的臨床資料，統(tǒng)計(jì)分析胰腺炎和高淀粉酶血癥的影響因素和危險(xiǎn)因素，并根據(jù)其獨(dú)立危險(xiǎn)因素建立預(yù)測(cè)模型，旨在為及時(shí)辨別高危患者提供有效的保護(hù)性措施，為提高ERCP醫(yī)療質(zhì)量服務(wù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

研究對(duì)象為本院消化內(nèi)科2015年6月-2017年6月收治的230例ERCP診斷或治療患者。其中，男145例，女85例，年齡23～75歲，平均（43.5±8.4）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①臨床資料完整；②術(shù)前血淀粉酶水平正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：①胃腸道改道術(shù)后；②既往有十二指腸手術(shù)史。其中47例發(fā)生高淀粉酶血癥，13例發(fā)生胰腺炎。ERCP術(shù)后高淀粉酶血癥診斷標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)后4 h或術(shù)后12 h血淀粉酶均高于正常上限（碘比色法≥180 u/L），無腹痛及相關(guān)影像學(xué)表現(xiàn)。ERCP術(shù)后胰腺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照COTTON等[5]提出的標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)后出現(xiàn)胰腺炎的典型臨床癥狀，如腹痛、腹脹、惡心嘔吐、發(fā)熱和電解質(zhì)紊亂等，血淀粉酶超過正常上限3倍且持續(xù)24 h以上。

1.2 圍手術(shù)期處理方法

術(shù)前常規(guī)檢查血、尿、糞常規(guī)，肝腎功能，凝血功能，心電，胸片，腹部彩超及CT等，明確患者的基本健康狀況及病變狀態(tài)。采用EVIS LUCERA十二指腸用電子內(nèi)鏡及其配套系統(tǒng)進(jìn)行手術(shù)，術(shù)前8 h禁食。術(shù)前20 min肌注東莨菪堿針0.3 mg，地西泮5.0～10.0 mg、哌替啶50.0～100.0 mg清醒鎮(zhèn)靜麻醉。利多卡因膠漿進(jìn)行咽部表面麻醉插管，常規(guī)監(jiān)測(cè)脈博、血壓、氧飽和度，困難插管時(shí)使用弓狀刀預(yù)切開或針狀刀預(yù)切開。術(shù)后密切觀察患者生命體征，4、12和24 h檢查血尿淀粉酶及血常規(guī)，對(duì)于血淀粉酶異常者或胰腺炎患者常規(guī)予以暫禁食、抗感染、抑制胃酸分泌治療及補(bǔ)液等對(duì)癥治療。

1.3 數(shù)據(jù)處理

采用Excel表格詳細(xì)統(tǒng)計(jì)臨床資料，主要包含患者一般資料和臨床操作資料兩方面的內(nèi)容?；颊咭话阗Y料包括年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)（body mass index，BMI）、血常規(guī)、血脂、肝腎功能、既往疾病史、吸煙酗酒史、基礎(chǔ)合并癥和疾病類型等。臨床操作資料包括插管次數(shù)、插管耗時(shí)、ERCP操作耗時(shí)和切開大小等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)均采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 19.0進(jìn)行分析，本組數(shù)據(jù)計(jì)量資料均符合正態(tài)分布，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率或構(gòu)成比表示，行χ2檢驗(yàn)；采用非條件Logistic回歸確立危險(xiǎn)因素，并建立回歸模型，采用受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve，ROC）分析回歸模型的預(yù)測(cè)價(jià)值；P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 單因素分析結(jié)果

如表1所示，47例發(fā)生高淀粉酶血癥，發(fā)生率20.4%，其中13例（5.7%）胰腺炎，將這47例均列入高淀粉酶血癥組，其余患者為非高淀粉酶血癥組。單因素分析結(jié)果顯示BMI、糖尿病、白細(xì)胞數(shù)量、血小板計(jì)數(shù)、白蛋白、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶水平、凝血酶原時(shí)間、乳頭開口類型、膽總管狹窄、酗酒、乳頭插管時(shí)間、ERCP操作時(shí)間、進(jìn)胰管次數(shù)及乳頭旁憩室均能夠影響ERCP術(shù)后胰腺炎和高淀粉酶血癥的發(fā)生率（P＜0.05）。

表1 ERCP術(shù)后胰腺炎和高淀粉酶血癥的單因素分析Table 1 Single factor analysis of pancreatitis and hyperamyloidosis after ERCP

2.2 Logistic回歸分析結(jié)果

將單因素分析結(jié)果有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的14項(xiàng)資料均納入Logistic回歸分析，自變量賦值如表2所示，先行逐步回歸分析自變量之間有無共線性，結(jié)果顯示X1與X8之間，X6與X7之間，X11、X12、X14之間存在共線性。剔除統(tǒng)計(jì)值較小的X1、X6、X12、X14，其余各項(xiàng)的Logistic回歸分析結(jié)果如表3所示，膽總管狹窄、凝血酶原時(shí)間≥12 s、非絨毛型乳頭開口類型、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶≧50 u/L、乳頭插管時(shí)間≥5 min、進(jìn)胰管次數(shù)≥3次是導(dǎo)致ERCP術(shù)后胰腺炎和高淀粉酶血癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素 [P＜0.05，Exp（B）＞1.0]。

2.3 ROC曲線分析結(jié)果

根據(jù)Logistic回歸分析結(jié)果建立數(shù)學(xué)預(yù)測(cè)模型，方程式為：Logit=0.964X3+0.772X7+1.021X10+1.004X9+0.912X11+1.534X13-1.306。采用ROC曲線分析該模型對(duì)ERCP術(shù)后胰腺炎和高淀粉酶血癥的預(yù)測(cè)價(jià)值，其ROC曲線如附圖所示，曲線下的面積（area under curve，AUC）為 0.790，P=0.008。

表2 Logistic回歸自變量賦值表Table 2 Assignment table of independent variables for Logistic regression analysis

表3 Logistic回歸分析結(jié)果Table 3 Logistic regression analysis results

附圖 Logistic回歸模型預(yù)測(cè)ERCP術(shù)后胰腺炎和高淀粉酶血癥的ROC曲線Attached fig. ROC curve of Logistic regression models to predict pancreatitis and hyperamyloidosis after ERCP

3 討論

目前認(rèn)為ERCP術(shù)后高淀粉酶血癥和胰腺炎發(fā)生與以下?lián)p傷有關(guān)[6-8]：①手術(shù)器械對(duì)乳頭和胰管直接造成機(jī)械性損傷；②由于胰膽管接觸外界空氣和微生物，增加了細(xì)菌污染和微生物損傷風(fēng)險(xiǎn)，并可能進(jìn)一步引發(fā)細(xì)菌異位或逆行感染產(chǎn)生炎性損傷；③注入造影劑對(duì)胰管及其內(nèi)容物造成流體動(dòng)力學(xué)損傷和化學(xué)性損傷；④各種術(shù)源性刺激激活胰酶原、活性蛋白水解酶，水解胰腺組織產(chǎn)生酶學(xué)損傷；⑤另外，術(shù)中電刀操作還伴隨一部分熱力學(xué)損傷。本研究回顧性分析230例ERCP診療患者的臨床資料，結(jié)合以上幾點(diǎn)闡述ERCP術(shù)后高淀粉酶血癥和胰腺炎的影響因素與危險(xiǎn)因素。

從單因素分析結(jié)果來看，BMI、糖尿病、白細(xì)胞數(shù)量、血小板計(jì)數(shù)、白蛋白、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶水平、凝血酶原時(shí)間、乳頭開口類型、膽總管狹窄、酗酒、乳頭插管時(shí)間、ERCP操作時(shí)間、進(jìn)胰管次數(shù)及乳頭旁憩室均能夠影響ERCP術(shù)后胰腺炎和高淀粉酶血癥的發(fā)生率。其中BMI與白蛋白水平之間，凝血酶原時(shí)間與血小板計(jì)數(shù)之間，乳頭插管時(shí)間、乳頭旁憩室與ERCP操作時(shí)間之間存在共線性。白蛋白是血清中最主要的蛋白成分，其水平低下與營養(yǎng)不良、嚴(yán)重失血和肝臟合成功能障礙等因素有關(guān)[9]。BMI過低者也常見于營養(yǎng)不良者，兩者之間存在一定的關(guān)聯(lián)。血小板的主要生理功能是凝血止血，促進(jìn)傷口合成，其計(jì)數(shù)減少或功能低下可能引起出血時(shí)間延長。凝血酶原時(shí)間是在缺乏血小板的血漿中加入過量的組織因子后血漿凝固所需的時(shí)間，主要衡量的是血漿中凝血因子的活性，與血小板計(jì)數(shù)屬不同凝血機(jī)制。在腦梗死、肝炎、肝硬化及部分炎性疾病的病理研究中，研究者發(fā)現(xiàn)血小板計(jì)數(shù)與凝血酶原時(shí)間之間存在正相關(guān)性，并指出可能是受到整體凝血功能降低的影響[10-11]。乳頭插管是ERCP的重要組成部分，乳頭插管耗時(shí)較長主要受到操作因素和病理因素兩方面的影響，前者主要是指術(shù)者對(duì)手術(shù)流程、技巧的掌握與熟練程度，后者主要是指患者自身病情，如局部粘連、解剖結(jié)構(gòu)異常（乳頭旁憩室）等[12-13]。研究經(jīng)共線性分析剔除了BMI、血小板計(jì)數(shù)、ERCP操作時(shí)間及乳頭旁憩室，將白蛋白、凝血酶原時(shí)間及乳頭插管時(shí)間納入后繼分析。

從Logistic回歸分析結(jié)果來看，膽總管狹窄、凝血酶原時(shí)間≥12 s、非絨毛型乳頭開口類型、乳頭插管時(shí)間≥5 min、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶≥50 u/L、進(jìn)胰管次數(shù)≥3次是導(dǎo)致ERCP術(shù)后胰腺炎和高淀粉酶血癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，根據(jù)以上因素建立數(shù)學(xué)預(yù)測(cè)模型，預(yù)測(cè)胰腺炎和高淀粉酶血癥的AUC為0.790。本文對(duì)這5項(xiàng)因素進(jìn)行重點(diǎn)分析：①膽總管狹窄：膽總管狹窄分先天性狹窄和后天性狹窄兩種，臨床多為膽管炎反復(fù)發(fā)作而引起的瘢痕性縮窄，患者常常伴有不同程度的結(jié)石或息肉[14]。在ERCP操作過程中，膽總管狹窄患者的導(dǎo)絲對(duì)管壁造成的摩擦性損傷更多，術(shù)后很容易引發(fā)乳頭水腫和引流不暢，進(jìn)而引起胰液返流而導(dǎo)致胰腺炎或高淀粉酶血癥；②凝血酶原時(shí)間≥12 s：凝血酶原時(shí)間延長與凝血因子功能障礙或纖溶系統(tǒng)功能亢進(jìn)有關(guān)，也受急慢性肝病和阻塞性黃疸的影響[15]，其具體機(jī)制較為復(fù)雜，尚不能確定ERCP手術(shù)患者凝血酶原時(shí)間延長的原因，但該因素可能引起術(shù)后出血和炎性反應(yīng)，從而增加了胰腺炎和高淀粉酶血癥的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)；③乳頭開口類型：既往研究對(duì)乳頭開口類型的關(guān)注較少，本研究發(fā)現(xiàn)發(fā)生胰腺炎或高淀粉酶血癥的患者多數(shù)為非絨毛型開口類型。國內(nèi)學(xué)者方劍鋒[16]研究指出，單孔型乳頭開口術(shù)后胰腺炎發(fā)生率最高，其次是顆粒型，絨毛型和裂口型發(fā)生率最低。本組病例裂口型、縱口型和單孔型病例均較少，以絨毛型開口為主體，占所有開口類型的54.3%，但高淀粉酶血癥組僅11例，占4.8%，該結(jié)果與方劍鋒[16]報(bào)道結(jié)果基本一致，可能是因?yàn)榕c絨毛型開口相比，其他開口類型增加了導(dǎo)絲超選膽管難度，延長了手術(shù)操作時(shí)間和副損傷風(fēng)險(xiǎn)，可能是引發(fā)胰腺炎和高淀粉酶血癥的重要原因之一；④谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶≥50 u/L：谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶廣泛分布于人體組織中，腎內(nèi)最多，其次為胰和肝，臨床研究表明[17-19]，阻塞性黃疸患者，各種原因?qū)е碌母窝住⒏斡不?、肝癌患者外周血谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶水平均有明顯升高，但由于該指標(biāo)在諸多其他疾病中如糖尿病、心力衰竭和胰腺炎等[20-22]也有較大幅度的提升，診斷疾病的特異性較差，臨床應(yīng)用不多。本研究發(fā)現(xiàn)該指標(biāo)是ERCP術(shù)后發(fā)生胰腺炎和高淀粉酶血癥的危險(xiǎn)因素，說明谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶對(duì)某些特定疾病的病情和預(yù)后評(píng)估可能存在潛在價(jià)值；⑤乳頭插管時(shí)間≥5 min：乳頭插管時(shí)間與乳頭結(jié)構(gòu)、開口類型、操作者熟練程度均有關(guān)系，插管時(shí)間過長很有可能增加了術(shù)源性損傷和細(xì)菌感染風(fēng)險(xiǎn)，從而更易引發(fā)胰腺炎；⑥進(jìn)胰管≥3次：反復(fù)進(jìn)胰管，直接增加了導(dǎo)絲摩擦的機(jī)械性損傷，胰管黏膜受損還有可能導(dǎo)致胰液外滲，同時(shí)引發(fā)胰腺外分泌功能失調(diào)，產(chǎn)生一系列酶學(xué)損傷。

綜上所述，ERCP術(shù)后胰腺炎和高淀粉酶血癥的發(fā)生是多種因素協(xié)同作用的結(jié)果，針對(duì)各項(xiàng)危險(xiǎn)因素建立數(shù)學(xué)預(yù)測(cè)模型能對(duì)胰腺炎和高淀粉酶血癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)做出較準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)，便于及時(shí)采取防治措施。