鄢章存 聶婷婷 余旻

【摘要】? 阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）患者的心血管并發(fā)癥發(fā)生率遠遠高于正常者，近年來日益受到重視。OSA可能在心房顫動的發(fā)生和惡化中起重要作用。已有大量報道試圖探討OSA與心房顫動的關系。然而，確切的病理生理機制尚未完全確定。該研究從病理生理角度來探討OSA與心房顫動風險關系的機制、OSA治療對心房顫動的影響、OSA患者心房顫動的篩查及心房顫動患者OSA的篩查。

【關鍵詞】? 阻塞性睡眠呼吸暫停;心房顫動;病理生理機制

【Abstract】 Obstructive sleep apnea （OSA） is a systemic disease with significant cardiovascular complications，which has captivated widespread attention in recent years. OSA may play a pivotal role in the incidence and progression of atrial fibrillation（AF）. A large number of reports have attempted to explore the relationship between OSA and AF. Nevertheless，the exact pathophysiological mechanism remains elusive. In this study，the relationship between OSA and the risk of AF from the pathophysiological perspective，the effect of OSA treatment on AF，the screening of AF in OSA patients and the screening of OSA in AF patients were reviewed.

【Key words】? Obstructive sleep apnea;Atrial fibrillation;Pathophysiological mechanism

阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）是最常見的睡眠呼吸障礙，其特點是咽腔塌陷，導致睡眠期間反復通氣中斷。OSA的診斷通常是當患者有呼吸暫停低通氣指數(shù)（AHI）≥5和過度白天嗜睡[1]。未經(jīng)治療的嚴重OSA與任何原因的心血管病死率增加有關[2]。心房顫動是最常見的心律失常，具有較高的發(fā)病率、病死率和增加了醫(yī)療費用[3]。流行病學顯示OSA的患病率在人口基礎研究中為3%～49%，在心房顫動患者中為21%～74%[4]。Marulanda?Londo?o等[5]表明OSA和心房顫動有許多共同的危險因素。OSA和心房顫動的患病率都在上升，這可能是由于心血管疾病和肥胖的增加。心血管疾病與OSA、心血管疾病和心房顫動之間的密切聯(lián)系可能掩蓋了OSA與心房顫動之間的直接因果關系。這些慢性疾病是相關的，其病理生理學的相互作用是復雜的，可能是雙向的。OSA可以促進心房顫動，心房顫動有助于OSA的發(fā)展。OSA合并心房顫動的診斷和治療需要電生理學家、心臟病專家和睡眠專家之間密切的跨學科協(xié)作。

Youssef等[6]在一篇薈萃分析中表明OSA/睡眠呼吸障礙（SDB）與心房顫動密切相關，并發(fā)現(xiàn)SDB和心律失常之間存在獨立和強大的關聯(lián)。Iwasaki等[7]建立的動物試驗模型顯示在機械通氣大鼠模型中，重復誘導呼吸暫?？纱龠M心房顫動的發(fā)生。Zhao等[4]于2018年發(fā)表的一篇薈萃分析表明，OSA的嚴重程度越高，心房顫動的風險越高。

一、OSA促進心房顫動的機制

1.? ?低氧血癥

低氧血癥時釋放的內(nèi)皮素等血管活性物質(zhì)可導致血管長期損害和高血壓易感性[1]。缺氧引起的化學反射性心動過速和高血壓可增加心肌需氧量，導致反復心房缺血和隨后的心房顫動[8]。Lammers等（1992年）的動物模型顯示，缺氧誘導短暫的延長和不應期異質(zhì)性的增加，抑制傳導速度，并增加異質(zhì)性傳導，導致再發(fā)性心律失常的易損性。Iwasaki等[7]建立的動物試驗模型顯示，與開放呼吸組（無呼吸機組）或假手術組（無障礙組）比較，呼吸暫停組在侵入性電生理檢查中心房顫動誘導能力明顯增強，光學檢測心房傳導速度減慢，連接蛋白?43（對電波傳播有重要作用）下調(diào)，心房纖維化增加。

2.? 心臟自主神經(jīng)功能改變

OSA持續(xù)的交感神經(jīng)激活被認為是OSA心血管后果的一個重要途徑，有利于高血壓病的發(fā)生和潛在的心律失常。呼吸暫停和低氧血癥激活“潛水反射”。所謂“潛水反射”是從海洋哺乳動物在延長的水中浸沒過程中的生理氧保護的觀察中命名，其特征在于可增加迷走神經(jīng)張力和所產(chǎn)生的心動過緩。心臟傳導系統(tǒng)在心動過緩時的耐受性降低，可能會導致肺靜脈口局灶性放電，從而導致心房顫動[8]。Somers等（1995年）的研究表明在急性上氣道阻塞期間，交感神經(jīng)活性急劇增強，使得較大幅度和頻率的快動眼睡眠出現(xiàn)，這使得氧合血紅蛋白重復的去氧和復氧，以致激活心房兒茶酚胺敏感離子通道，從而導致引發(fā)心房顫動的局灶性放電。Yu等[9]的研究采用犬模擬OSA模型，系統(tǒng)地研究內(nèi)源性和外源性心臟自主神經(jīng)系統(tǒng)在OSA誘發(fā)心房顫動過程中的作用，證明OSA可致心臟有效不應期顯著縮短，使心臟易損期明顯增加，在OSA誘導的心房顫動過程中起重要作用。

3.? ?神經(jīng)遞質(zhì)與炎癥因子

OSA可以通過影響神經(jīng)遞質(zhì)、炎癥因子的改變促使心房顫動發(fā)生。Korantzopoulos等（2007年）的研究表明，氧合血紅蛋白去氧和復氧的重復循環(huán)也導致活性氧的形成，氧化應激被認為是心房顫動起始和維持的底物。炎癥標志物包括CRP、IL?6和IL?8在慢性OSA中也增加，并且這些炎性介質(zhì)與心房顫動的發(fā)生、冠狀動脈旁路移植術（CABG） 后心房顫動及射頻消融后心房顫動的復發(fā)相關[10]。Shamsuzzaman等（2002年）的研究表明CRP升高與新發(fā)心律失常和復發(fā)性心律失常相關。在交感神經(jīng)激活后血管緊張素Ⅱ和醛固酮水平升高，結(jié)合活性氧，可能有助于心房組織纖維化和心律失常[11]。

4.? 肥 胖

長期以來被公認為OSA的關鍵決定因素的肥胖在心房顫動中已經(jīng)引起了人們對其潛在的類似重要性的關注。Bajaj等（2005年）的研究表明，每個單位的BMI增加了4%的事件心房顫動發(fā)展風險，這一效應似乎是由左心房肥大介導的。UCG測量的研究表明，OSA的肥胖受試者的左心房體積指數(shù)高于BMI匹配的對照組（無OSA）。在心房顫動方面，薈萃分析觀察5個人群隊列研究，包括78 602名受試者，發(fā)現(xiàn)肥胖者與非肥胖者相比，患心房顫動的風險增加了49%，而心房顫動的風險隨著BMI的增加而增加[12]。OSA可能是心房顫動和肥胖之間關系的重要中介。

5.? 胸腔內(nèi)壓力的改變

隨著上氣道狹窄和塌陷而持續(xù)的呼吸努力，導致胸腔內(nèi)壓力的反復波動。這些壓力傳遞到薄壁心房，從而導致繼發(fā)于跨壁力增大的心房腔擴大。Iwasaki等[7]的研究表明，在OSA發(fā)作期間，針對阻塞咽的吸氣力導致胸內(nèi)負壓降低，左心室跨壁壓力增加，而左心室（進而是左心房）后負荷增加。OSA還會導致左心室肥厚、擴張和舒張功能障礙，并在急性OSA發(fā)作期間增強心房顫動的誘導能力，達到82.4%。后負荷和腔室容積的重復波動可能對心房顫動和心力衰竭的未來發(fā)展有影響。過度負的胸內(nèi)壓力傳遞到薄壁心房并導致心房伸展，重復拉伸可能會導致心房室增大和纖維化，這兩者都是已知的易發(fā)生心房顫動的因素[8]。

鑒于這些阻塞性睡眠事件的重復性，可以合理地預期未經(jīng)治療的OSA的長期機械效應有助于心臟（包括心房）重塑，從而為心房顫動提供異常的結(jié)構基礎[8]。

二、OSA對心房顫動治療的影響

1.? OSA對抗心律失常藥物治療心房顫動的影響

有文獻表明，OSA可能會影響抗心律失常藥物（AAD）的療效。事實上，重度OSA患者對AAD治療心房顫動的反應要比輕度OSA患者低。對AAD無反應的心房顫動患者患嚴重OSA的可能性較高;與非重度OSA患者相比，重度OSA患者對AAD的反應更小，即OSA降低了AAD的療效[8]。

2.? OSA對導管消融與電復律治療心房顫動的影響

Kanagala等（2003年）報告，與未患有OSA的心房顫動患者相比，在接受電復律治療的患者，OSA患者1年內(nèi)心房顫動復發(fā)的風險增加，盡管OSA組使用AAD的比例較高。導管消融仍是藥物難治性心房顫動的主要治療手段，Ng等（2011年）認為患有OSA的心房顫動患者行射頻消融治療1年后心房顫動復發(fā)率大概為25%。

三、OSA治療對心房顫動的影響

非隨機化的研究表明，對OSA患者行CPAP，有助于保持心房顫動患者電復律和導管消融術后的竇性心律，故應在導管消融前篩查心房顫動患者的OSA并開始CPAP[5]。大多數(shù)OSA患者可能無法耐受最常見的治療策略，即CPAP。在這種情況下，體育鍛煉是這些患者的一種治療選擇，因為它既簡單又便宜，而且對全身有好處。運動相關的生理適應包括增加上呼吸道擴張肌張力、減少頸部積液、增加慢波睡眠（第3階段慢速眼球運動睡眠）、減輕體質(zhì)量和減輕全身炎癥反應。降低OSA嚴重程度，減少白天嗜睡，提高睡眠效率，增加氧氣消耗峰值，而不依賴于減肥。雖然這些結(jié)果令人鼓舞，但還需要進一步研究，以澄清體育鍛煉在治療OSA中的真正作用及其復雜性[13]。在心房顫動治療設想中，運動訓練可作為一種預防策略。接受有氧間期訓練的患者在心房顫動癥狀、左房和心室功能、血脂水平和總體生活質(zhì)量方面均有明顯改善。運動訓練后住院的人數(shù)也有減少的趨勢[7]。

四、OSA患者心房顫動的篩查

鑒于OSA危險因素的增加，如肥胖，目前的OSA患病率可能被低估。因此，需要進一步研究亞臨床OSA及其危險因素（男性、老年、絕經(jīng)后狀態(tài)、更高的BMI、顱面部和上氣道異常），以便選擇最有可能受益于篩查和早期治療的患者以預防或減少心房顫動的可能性及心房顫動的發(fā)展或進展[14]。有研究表明夜間房室傳導阻滯、夜間心率周期性變化、夜間房性早搏和夜間動態(tài)心房顫動等通常與睡眠呼吸紊亂有關，故可對OSA患者行常規(guī)動態(tài)心電圖檢測以識別心房顫動[6]。

五、心房顫動患者OSA的篩查

為了維持竇性心律，減少癥狀性心房顫動復發(fā)和昂貴干預失敗的風險，在開始侵入性或藥物性心律控制管理前對心房顫動患者進行OSA篩查似乎是合理的。然而，目前還沒有確切的研究表明何時在心房顫動患者中檢測OSA及實施OSA的管理。2016年歐洲心臟病學會關于心房顫動管理的指南建議考慮詢問心房顫動患者OSA的癥狀，并在出現(xiàn)OSA的情況下治療OSA，以實現(xiàn)最佳的抗心律失常管理[15]。然而，歐洲心臟病學會心房顫動指南沒有提供醫(yī)療中心應該如何執(zhí)行這些建議的指導。有幾種策略和方法可以用來進行心房顫動患者OSA的識別。

1.? 病? ? 史

仔細詢問每例心房顫動患者有無典型的OSA相關癥狀，如睡眠中斷、打鼾、夜間打鼾或喘息、目睹失眠癥、夜視、疲勞、晨間頭痛，尤其是白天過度嗜睡。也應詢問睡眠相關的心臟癥狀，如夜間心絞痛，夜間呼吸困難，夜間心悸和夜間陣發(fā)性心房顫動發(fā)作[6]。

2.? 年齡和BMI

Abumuamar等[16]在一項前瞻性隊列研究中表明，心房顫動患者OSA的臨床預測因素多因素回歸分析顯示，年齡和BMI是AHI的獨立預測因素。采用Logistic回歸分析對方法中描述的幾個因素預測OSA（AHI≥5）的能力進行評估，結(jié)果顯示年齡作為一個連續(xù)變量，即使在性別和BMI調(diào)整后，也是OSA的獨立預測因子。作為一個二元變量，年齡 ≥ 60歲 是OSA的獨立預測因子。另外，男性是OSA的預測因素，在調(diào)整年齡和BMI后，男性患OSA的風險比女性高5倍，而在調(diào)整年齡和性別后，BMI并不是OSA的預測因素。另外，BMI≥30～34 kg/m2、BMI>35 kg/m2、頸圍和高血壓病對OSA無預測作用。性別與AHI的相關性在調(diào)整年齡和BMI后消失，表明男性和女性心房顫動患者的BMI無顯著性差異，在所有年齡組OSA的嚴重程度相同。無論肥胖與否，對心房顫動患者OSA的存在進行評估是必要的。

3.? 量表與多導睡眠圖檢測

通過量化睡眠呼吸暫停相關癥狀來篩選OSA，采用不同的問卷和量表，根據(jù)睡眠呼吸暫停危險患者的癥狀、病史和擬人化特征對其進行OSA識別，如柏林問卷、Stop?Bang問卷、威斯康星州睡眠調(diào)查表、NOSAS評分系統(tǒng)等。然而，這些還沒有被使用或驗證在心房顫動人群中以篩選OSA。OSA診斷的金標準是在專門的睡眠實驗室進行夜間多導睡眠圖檢測，同時通過腦電圖監(jiān)測呼吸和睡眠階段[15]。

4.? 植入式電子設備

植入式電子設備，如起搏器，通過根據(jù)呼吸同步經(jīng)胸阻抗和分鐘通氣傳感器的變化來定量地量化OSA的嚴重程度，最近已經(jīng)被開發(fā)出來[6]。 Mazza等[17]指出，起搏器診斷的嚴重睡眠呼吸暫停對新發(fā)性心房顫動有預測作用，并且它與更高的心房顫動負擔密切相關。但這些檢查是昂貴的、勞動密集的和耗時的，目前尚不清楚這些算法和提供的參數(shù)是否可以用于心房顫動患者的廣泛篩選方法。

六、展 望

雖然有證據(jù)表明OAS與心房顫動發(fā)生相關，然而，目前尚不清楚應使用何種睡眠呼吸暫停指標來確定心房顫動發(fā)生的機率及患者的嚴重程度并指導其治療，以及在心房顫動患者中實施OSA測試和管理是否能進一步幫助減少癥狀和維持竇性心律。需要進行前瞻性隨機臨床試驗，以確認OSA與心房顫動之間的聯(lián)系，OSA治療的好處，以及常規(guī)OSA篩查和治療的必要性和成本效益。

參 考 文 獻

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（收稿日期：2018?07?10）

（本文編輯：楊江瑜）