王曉紅 ，李宇情 ，李玉瑩 ，黃正國

（1.天津師范大學化學學院，天津300387；2.天津師范大學無機-有機雜化功能材料化學教育部重點實驗室，天津300387；3.天津師范大學天津市功能分子結構與性能重點實驗室，天津300387）

三氟丙酮（trifluoroacetone）是一種生物活性物質，除了可用于高血壓治療之外，還有多種用途，如可用做防霉劑、除草劑、照相成色劑、興奮劑、環(huán)氧化試劑、有機導體等[1-3].三氟丙酮的衍生物在化工生產中也有重要作用：如一氯三氟丙酮可被用來環(huán)合制備含有三氟甲基的精細化學品及咪唑、噻唑、噁唑等醫(yī)藥或農藥中間體，生產出的農藥具有廣譜雜草控制性和優(yōu)異作物選擇性；二溴三氟丙酮與醛基化合物環(huán)合形成含有三氟甲基的咪唑類化合物，它們具有很高的抗痛風和抗高尿血酸癥活性以及較低的人體副作用[4-7].由于三氟丙酮的酸度比丙酮高且CF3基團具有電負性，所以三氟丙酮在相對溫和的堿性條件下可以打斷C—C鍵，成為一種含CF3基團的碳環(huán)或雜環(huán)的理想構筑基元，從而開辟了多種合成應用的可能性[8].三氟丙酮存在烯醇式（TFP）和酮式（TFA）兩種構型，其中的烯醇式構型沒有藥用價值.如果三氟丙酮的烯醇式構型和酮式構型之間的轉化容易進行，就會降低三氟丙酮（酮式構型）的藥物活性[3]，在一定程度上影響藥物生產及應用[9].微波光譜研究表明，氣相中三氟丙酮以酮式構型為主,但在堿性溶液中，三氟丙酮的烯醇式構型有可能占據(jù)優(yōu)勢地位，可用作合成含氟分子的構筑基元[8].

Favero等[8]報道了三氟丙酮與水分子形成復合物的轉動光譜和結構，但水分子在三氟丙酮的烯醇式構型/酮式構型互變異構反應中的作用機制目前尚不清楚.本研究采用量子化學方法，從結構、能量和反應速率等方面綜合研究三氟丙酮的烯醇式構型/酮式構型的互變異構反應機理，分析水分子對該酮醇互變異構反應的影響，并預測水溶液中三氟丙酮的烯醇式構型占據(jù)優(yōu)勢地位的可能性.

1 計算方法

二階 M?ller-Plessset微擾理論（MP2）是在Hartree-Fock近似的基礎上，考慮了電子相關效應后提出的.與Hartree-Fock方法相比，MP2方法在進行弱相互作用體系計算時雖然存在一定的振蕩或收斂速度較慢，耗時較長，但計算精度較高[10].本研究運用MP2方法研究三氟丙酮的酮醇互變異構反應機理，并且對所有原子均使用 6-311++G（d，p）基組[11-12]進行優(yōu)化.首先優(yōu)化三氟丙酮的烯醇式構型和酮式構型，在此基礎上分別構建它們與H2O分子形成的復合物，并在同一計算水平上對所有復合物進行全優(yōu)化.通過簡諧振動頻率計算，可以獲得零點振動能（ZPVE），并確保獲得的復合物具有能量極小值.考慮到基組重疊誤差（BSSE）的影響，采用均衡校正法進行BSSE校正[13]，以確保復合物和單體均能夠在相同的基組下進行優(yōu)化.采用QST3方法優(yōu)化無/有水分子參與的酮醇互變異構反應的過渡態(tài)構型，進行簡諧振動頻率的計算，可知所計算的過渡態(tài)均具有1個虛頻.采用內稟坐標法（IRC）進一步確認過渡態(tài)正確地連接了反應物和產物，計算酮醇互變異構反應的活化能，從而進一步計算該反應的速率.另外，使用CPCM溶劑化模型研究溶劑對酮醇互變異構反應的影響.所有計算均采用Gaussian09程序完成.

2 結果與分析

2.1 幾何結構

三氟丙酮的酮式構型、烯醇式構型及其與H2O分子形成的復合物的結構如圖1所示.

圖1 三氟丙酮的烯醇式構型、酮式構型、過渡態(tài)及其與H2O分子形成的復合物的結構Fig.1 Scheme of the enol and keto configurations of trifluoroacetone，transition states and their complexes formed with H2O molecules

由圖1可知，三氟丙酮酮式構型中的羰基氧原子可作為質子受體形成氫鍵，而甲基則可作為質子供體形成氫鍵.烯醇式構型中的羥基和亞甲基可以作為質子供體形成氫鍵，而其羥基氧原子作為質子受體形成氫鍵的可能性比較小.盡管烯醇式構型和酮式構型中的F原子都可以作為質子受體形成氫鍵，但是在這一位置形成氫鍵的復合物并不是能量最低的穩(wěn)定構型，且這一氫鍵與本研究的酮醇互變異構反應無關.此外，無論是在氣相還是在水溶液中，三氟丙酮的烯醇式構型、酮式構型、與H2O分子形成的復合物以及過渡態(tài)（TS1、TS2、TS3）的結構都相似，這也說明三氟丙酮在水溶液中的酮醇互變異構反應具有與在氣相中相似的反應機理.三氟丙酮的酮式構型中甲基上的1個H原子遷移到羰基上，即可形成烯醇式構型，所以該酮醇互變異構反應的過渡態(tài)（TS1）中存在1個四元環(huán)結構，對應著C—H鍵的斷裂和O—H鍵的形成.由于四元環(huán)結構的張力一般都比較大，所以預測該過渡態(tài)的能量比較高.

三氟丙酮的酮式構型與1個H2O分子形成的復合物（TFA-H2O）中有2個分子間氫鍵，分別為O—HH2O…OTFA和C—HTFA…OH2O，從而構成1個七元環(huán)結構，其張力明顯小于上述TS1中四元環(huán)結構的張力.三氟丙酮的烯醇式構型與1個H2O分子形成的復合物（TFP-H2O）中只有1個O—HTFP…OH2O分子間氫鍵，所以在TFP-H2O復合物中無環(huán)狀結構.在1個H2O分子的參與下，三氟丙酮的酮醇互變異構反應是H原子的傳遞反應，即酮式構型通過把甲基上的1個H原子遷移到H2O分子的O原子上，同時H2O分子的1個H原子遷移到TFA的羰基O原子上，即可生成烯醇式構型，因此該酮醇互變異構反應的過渡態(tài)（TS2）中存在1個與TFA-H2O復合物類似的七元環(huán)結構.當有1個H2O分子參與反應時，由于TFA-H2O復合物及TS2的七元環(huán)結構張力明顯小于TS1中四元環(huán)結構的張力，因此預測此時三氟丙酮的酮醇互變異構反應會變得較容易進行.

當有2個H2O分子參與反應時，三氟丙酮的酮式構型與2個H2O分子形成的復合物（TFA-2H2O）中有1個八元環(huán)結構，它由3個分子間氫鍵形成，即酮式構型以羰基氧原子和C—H基團為質子受體/供體，分別與一個H2O分子形成分子間氫鍵O—HH2O…OTFA和C—HTFA…OH2O.此外，2個H2O分子還形成了1個分子間氫鍵.三氟丙酮的烯醇式構型與2個H2O分子形成的復合物（TFP-2H2O）中也有1個八元環(huán)結構，且該八元環(huán)結構同樣由3個分子間氫鍵形成.與TFA-2H2O不同的是，TFP-2H2O中2個分子間氫鍵的質子供體均來自于TFP，分別為TFP的O—H和C—H基團.該酮醇互變異構反應的過渡態(tài)（TS3）中存在1個與TFA-2H2O、TFP-2H2O復合物類似的八元環(huán)結構.因此，在2個H2O分子的參與下，三氟丙酮的酮醇互變異構反應仍然是1個H原子的傳遞反應，即酮式構型通過把甲基上的1個H原子遷移到第1個H2O分子的O原子上，同時第1個H2O分子的1個H原子遷移到第2個H2O分子的O原子上，第2個H2O分子的1個H原子遷移到酮式構型的羰基O原子上，從而生成烯醇式構型.同有1個H2O分子參與反應相比，在2個H2O分子參與下的三氟丙酮的酮醇互變異構反應中，H原子傳遞鏈變長，從而降低了H原子的遷移效率，不利于烯醇式三氟丙酮的形成.但是，這需要進一步分析H2O分子的參與能否有效降低反應能壘，從而做出綜合判斷.

理論上，當有更多個H2O分子參與反應時，三氟丙酮的酮醇互變異構反應仍有可能是1個H原子的傳遞反應，但是隨著H原子傳遞鏈的增長，H原子的遷移效率可能會降低，從而影響到酮醇互變異構反應的速率.此外，當有更多個H2O分子參與反應時，H2O分子之間的氫鍵模式變得復雜起來，可能不再形成有利于H原子傳遞反應的鏈狀氫鍵，而是形成環(huán)狀或立體網(wǎng)狀氫鍵，這些環(huán)狀和立體網(wǎng)狀氫鍵不僅不利于H原子傳遞反應，而且存在的空間位阻效應也不利于酮醇互變異構反應.本研究通過理論計算表明，當有3個H2O分子參與反應時，三氟丙酮的酮醇互變異構反應的速率較有2個H2O分子參與反應時并無顯著變化.所以，僅討論有1或2個H2O分子參與的情況.

2.2 能量

采用MP2方法優(yōu)化三氟丙酮烯醇式構型和酮式構型的單體結構，并進一步優(yōu)化它們與H2O形成的復合物的結構，在同一理論水平上計算復合物的結合能（ΔEb）及烯醇式構型/酮式構型的相對能量差（ΔEr），結果如表1所示.

表1 三氟丙酮烯醇式與酮式構型的相對能量差及其與H2O形成復合物的結合能Tab.1 Relative energies between the enol and keto configurations and the binding energies of complexes formed by TFA，TFP interacting with H2O molecules kJ/mol

由表1可知，無論是在氣相還是在水溶液中，酮式構型的能量均低于烯醇式構型.因此如果不考慮動力學因素，酮式構型的穩(wěn)定性高于烯醇式構型，即三氟丙酮主要以酮式構型存在.當有1個H2O分子參與反應時，TFA-H2O與TFP-H2O的相對能量差（ΔEr2）明顯減小，可見H2O分子對2種構型的熱力學穩(wěn)定性有顯著影響.當有2個H2O分子參與反應時，在氣相中TFA-2H2O與TFP-2H2O的相對能量差（ΔEr3）與ΔEr2相比略有增大，可見第2個H2O分子對2種構型熱力學穩(wěn)定性的影響變弱.比較氣相與水溶液中的ΔEr，結果發(fā)現(xiàn)，水溶液中的ΔEr略小于氣相中的ΔEr，這是由溶劑效應造成的，且溶劑效應遠小于第1個H2O分子對2種構型熱力學穩(wěn)定性的影響.因此，影響三氟丙酮構型的因素首先是其與H2O分子形成的分子間氫鍵，其次才是溶劑效應.

在氣相中，當有1個H2O分子參與反應時，TFAH2O的結合能為16.3 kJ/mol，明顯小于TFP-H2O的結合能（29.3 kJ/mol）.這說明盡管TFA-H2O中有2個分子間氫鍵，但強度比TFP-H2O中的1個分子間氫鍵弱，也正因如此，才使得TFA-H2O與TFP-H2O之間的相對能量差（ΔEr2）明顯減小.當有2個H2O分子參與反應時，如果不考慮2個H2O分子之間的氫鍵作用，計算出的TFA-2H2O和TFP-2H2O復合物的結合能分別為44.3 kJ/mol和43.9 kJ/mol，比相應的TFA-H2O、TFP-H2O的結合能有顯著增加.考慮到2個H2O分子之間的氫鍵作用，TFA-2H2O和TFP-2H2O復合物的結合能均為28.4 kJ/mol，與TFP-H2O的結合能相當.在水溶液中也有類似的情況.因此當?shù)?個H2O分子參與反應時，復合物的結合能很大一部分來源于2個H2O分子之間氫鍵作用的貢獻.此外，在水溶液中各種復合物的結合能均小于其在氣相中的結合能，這是由溶劑效應造成的.

2.3 反應

在上述結構優(yōu)化的基礎上，采用QST3方法在MP2/6-311++G（d，p）水平上計算三氟丙酮由酮式構型向烯醇式構型轉化的過渡態(tài)，且經(jīng)IRC計算確認這些過渡態(tài)正確連接了反應物和產物.計算由酮式構型→烯醇式構型的活化能，并根據(jù)Arrhenius理論計算反應速率，結果如表2所示.

表2 在MP2/6-311++G（d，p）水平上計算的活化能和速率常數(shù)Tab.2 Activation energies and rate constants calculated at the MP2/6-311++G（d，p）level

由表2可以看出，沒有H2O分子參與時，無論在氣相還是水溶液中，三氟丙酮由酮式構型→烯醇式構型的活化能均較高，分別為294.0 kJ/mol和288.6 kJ/mol，因此反應速率非常小，酮式構型占絕對優(yōu)勢，而烯醇式構型幾乎可以忽略不計.當有1個H2O分子參與反應時，在氣相和水溶液中酮式構型→烯醇式構型的反應活化能顯著降低，分別為181.9 kJ/mol和175.2 kJ/mol，導致反應速率常數(shù)呈現(xiàn)數(shù)量級增加，分別為7.91×10-20s-1和3.76×10-20s-1.當有2個H2O分子參與反應時，酮式構型→烯醇式構型的反應活化能繼續(xù)降低，但降低程度減弱，在氣相和水溶液中活化能分別為144.3 kJ/mol和128.0 kJ/mol，反應速率常數(shù)則分別增加到1.52×10-15s-1和6.02×10-11s-1.由此可見，H2O分子的參與有效降低了反應活化能，從而加快了三氟丙酮由酮式構型→烯醇式構型的轉化.雖然水溶液中由酮式構型→烯醇式構型轉化的活化能比氣相中相應的活化能低，但活化能降低的主要因素是H2O分子的參與，溶劑效應是次要因素.盡管TS3的活化能比TS1和TS2都小，但仍然偏高，不會影響酮式構型的主導地位.總之，在中性水溶液中，三氟丙酮的酮式構型雖然可以通過與H2O分子形成氫鍵復合物，進而轉化為烯醇式構型，但由于酮式構型→烯醇式構型轉化的反應活化能仍然很高，反應速率較小，因此三氟丙酮在中性水溶液中仍然以酮式構型為主，其藥物活性喪失較少.

3 結論

本研究采用MP2方法探討了三氟丙酮的酮醇互變異構反應機理以及水分子對該酮醇互變異構反應的影響.無論是在氣相還是在水溶液中，三氟丙酮的烯醇式構型和酮式構型都可與H2O分子通過分子間氫鍵形成復合物，這些分子間氫鍵的形成有效降低了酮醇互變異構反應的活化能，從而使得三氟丙酮更容易由酮式構型轉變?yōu)橄┐际綐嬓停诖朔磻蠬2O分子起到了催化劑的作用.三氟丙酮的酮醇互變異構反應在水溶液中比在氣相中更容易進行，影響酮醇互變異構反應的主要因素是H2O分子的參與，溶劑效應是次要因素.計算三氟丙酮由酮式構型向烯醇式構型轉化的活化能，結果發(fā)現(xiàn)，中性水溶液中酮醇互變異構反應的活化能仍然很高，不會影響酮式構型的主導地位，所以對三氟丙酮藥物活性的影響較小.

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