孫倩倩 崔艷慧 田新學(xué) 康小紅 路平 苗戰(zhàn)會(huì)

【摘 要】目的：評(píng)價(jià)沙利度胺治療惡性胸腹水的療效及安全性。方法：“沙利度胺、惡性胸水、惡性腹水”為關(guān)鍵詞，檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫、PubMed，納入所有沙利度胺治療惡性胸腹水的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，用Review Manager5.3統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行meta分析。結(jié)果：沙利度胺組較對(duì)照組顯著提高治療總有效率（RR =1.64，95%CI：1.28～2.09， P<0.0001 ），不增加不良反應(yīng)。結(jié)論：在胸腹腔內(nèi)局部用藥基礎(chǔ)上口服沙利度胺明顯緩解惡性胸腹水，安全可靠。

【關(guān)鍵詞】沙利度胺；惡性胸水；惡性腹水；Meta分析

Abstract：Objective Observe the efficacy and safety of thalidomide treatment for patients with malignant pleural effusion or ascites.Methods Searched CNKI， Wanfang Data Knowledge Service Platform， Chinese biomedical literature database，Chinese journal full-text database， VIP database，PubMed.Collected all the RCT of thalidomide treatment for malignant pleural effusion or ascites.Applyed Review Manager5.3 statistical software for meta analysis.Results Thalidomide joint chest/intraperitoneal drug treatment can improve the overall response rate of malignant pleural effusion or ascites treatment （RR=1.64，95%CI：1.28～2.09，P<0.0001 ），but not increase the incidence of adverse reactions.Conclusions In the chest/intraperitoneal cavity topical use of the oral thalidomide can significantly reduce or control the malignant pleural effusion or ascites， the treatment plan is safe and reliable.

Key words Thalidomide； Malignant pleural effusion； Malignant ascites； Meta analysis

【中圖分類號(hào)】R73.33 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】1005-0019（2018）02-0-01

惡性胸腹水不僅降低腫瘤患者生活質(zhì)量，還明顯縮短其生存時(shí)間[1]，目前臨床迫切需要尋找安全有效的藥物來治療惡性胸腹水[2]。沙利度胺通過抗VEGF抑制血管生成[3]，臨床已開展沙利度胺聯(lián)合腔內(nèi)用藥治療惡性胸腹水的隨機(jī)對(duì)照研究。本文通過檢索沙利度胺聯(lián)合胸腹腔內(nèi)局部用藥治療惡性胸腹水的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)對(duì)療效和安全性進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)臨床、病理學(xué)、細(xì)胞學(xué)、影像學(xué)等證實(shí)惡性腫瘤；②臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；③結(jié)果包括完全緩解 （complete remission，CR）或部分緩解（partial remission，PR）。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①非臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；②動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、個(gè)案報(bào)道、重復(fù)文獻(xiàn)；③樣本量較少、質(zhì)量差、信息量少的文獻(xiàn)。

1.2 檢索

中國(guó)知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)、CBM、CNKI、VIP、PubMed，截至2017年10月。

1.3 資料提取

第一作者、發(fā)表日期、具體方案、病例一般特征、觀察主要結(jié)局。

1 .4 質(zhì)量評(píng)價(jià)

按Cochrane 協(xié)作網(wǎng)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，包括：隨機(jī)、分配隱藏、盲法、失訪或退出、意向性分析、基線。

1 .5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Review Manager 5.3軟件，采用RR為效應(yīng)量，以95%CI表示，用卡方檢驗(yàn)分析各資料的異質(zhì)性，用I2 對(duì)異質(zhì)性進(jìn)行定量分析。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果

共檢索出48篇文獻(xiàn)，閱讀文章題目和摘要后排除42篇不符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)42篇，對(duì)6篇文獻(xiàn)閱讀全文后排除1篇不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，最終納入5項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究[4-8]。

2.2 基本特征

284名患者中141例為沙利度胺組，143例為對(duì)照組，入組前均簽署知情同意書。惡性胸水患者均為肺癌，惡性腹水患者為胃癌、直腸癌、卵巢癌患者（表1）?？刂苹蚓徑鈽?biāo)準(zhǔn)均采用WHO療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，完全緩解（CR）即胸腹水完全消失并維持4 周以上，部分緩解（PR）即胸腹水減少≥50%并持續(xù)4周以上?？傆行剩∣RR）=CR+PR（表2）。

2.3 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)

5項(xiàng)研究均為“B”級(jí)，綜合評(píng)價(jià)發(fā)生相應(yīng)偏倚的可能性較低，可信度中等。

2.4 異質(zhì)性檢驗(yàn)

分別以O(shè)RR，CR，PR 進(jìn)行效應(yīng)指標(biāo)的異質(zhì)性檢驗(yàn)，卡方檢驗(yàn)的結(jié)果I2=0，五項(xiàng)研究的效應(yīng)指標(biāo)之間不存在異質(zhì)性，合并后用固定效應(yīng)模型分析。

2.5 meta分析結(jié)果

CR+PR的RR值為1.64（95%CI：1.28～2.09），P<0.0001（圖1），提示兩組方案治療有效率的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.6 臨床獲益率及不良反應(yīng)發(fā)生率

治療后臨床獲益表現(xiàn)在飲食增加、睡眠改善、體力增加、鎮(zhèn)痛藥減少等，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；常見不良反應(yīng)為發(fā)熱、嗜睡、乏力等，罕見不良反應(yīng)為肝腎毒性、骨髓抑制、血栓形成，發(fā)生率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

2.7 生存率

張剛等[4]的研究發(fā)現(xiàn)，沙利度胺組治療后6個(gè)月及12個(gè)月生存率均高于對(duì)照組，兩組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。龍海燕等[6]對(duì)沙利度胺組與對(duì)照組3個(gè)月生存率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），6個(gè)月和9個(gè)月生存率比較，沙利度胺組顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

3 討論

胸腹膜腔內(nèi)VEGF升高、血管生成及血管通透性增高是導(dǎo)致惡性胸腹水發(fā)生的重要原因，通過抗VEGF治療惡性胸腹水非常關(guān)鍵。Heuser[9]在荷瘤小鼠腹腔內(nèi)注射血管生成抑制劑后毛細(xì)血管網(wǎng)生成減少，血性腹水消失。Abdel[10]發(fā)現(xiàn)惡性腹水中VEGF量與惡性腹水量呈正相關(guān)。李志虎[11]發(fā)現(xiàn)VEGF在惡性腹水中的表達(dá)明顯高于良性腹水。Li-Han Hsu[12]發(fā)現(xiàn)惡性胸水中含有較高濃度的VEGF。以上研究強(qiáng)烈支持抗VEGF治療對(duì)減少胸腹水生成有效，如提供特異性VEGF抗體，可能使反復(fù)發(fā)生惡性胸腹水的腫瘤患者受益。沙利度胺對(duì)復(fù)發(fā)和難治多發(fā)性骨髓瘤、一些實(shí)體腫瘤有一定效果[13-15]，作為一種高性價(jià)比的靶向抗VEGF藥物，在臨床上已有小樣本的數(shù)據(jù)支持。沙利度胺不僅可減少惡性胸腹水量，還可改善惡性腫瘤晚期患者睡眠、增加其食欲和提高免疫力。

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