萬 蒞 鄧 莉

非瓣膜性房顫(nonvalvular atrial fibrillation，NVAF)是指由高血壓病、缺血性心臟病等引起，沒有風(fēng)濕性心臟病、人工瓣膜置換或瓣膜修補(bǔ)的患者發(fā)生的房顫，對(duì)該類患者臨床上進(jìn)行單聯(lián)或兩聯(lián)的抗凝藥物治療，以有效降低腦卒中事件的發(fā)生率、病死率和致殘率[1]。目前國內(nèi)運(yùn)用廣泛的抗凝藥物有華法令、阿司匹林、氯吡格雷、達(dá)比加群酯、利伐沙班等，達(dá)比加群酯于2008年在歐盟獲準(zhǔn)上市，為口服直接凝血酶抑制劑，被美國食品藥品管理局 (FDA) 批準(zhǔn)用于非瓣膜病心房顫動(dòng) (NVAF) 抗凝治療[2]，本研究對(duì) NVAF 患者，應(yīng)用達(dá)比加群酯聯(lián)合氯吡格雷進(jìn)行抗凝治療，以觀察臨床療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 本組研究對(duì)象為2015年1月-2017年12月間某院心內(nèi)科診斷為NVAF的住院患者，按以下標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選：

1.1.1 排除標(biāo)準(zhǔn)[3]有以下情況之一者與以排除：對(duì)達(dá)比加群酯或氯吡格雷過敏者；嚴(yán)重的肝腎功能損傷(肌酐清除率<30 ml/min)者；貧血、血小板缺乏癥者；惡性腫瘤、活動(dòng)性出血、食管-胃底靜脈曲張、近6個(gè)月有過顱內(nèi)出血或接受過外科手術(shù)治療者；入選前6個(gè)月內(nèi)無嚴(yán)重的致殘性卒中，或者2周內(nèi)發(fā)生任何卒中者。

1.1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 年齡60～85歲，經(jīng)心電圖、動(dòng)態(tài)心電圖以及超聲心動(dòng)圖檢查確診為NVAF患者，采用了CHA2DS2-VASc評(píng)分系進(jìn)行評(píng)分[4]，入選患者血栓形成風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估評(píng)分均≥2分且出血為低?；颊?HAS-BLED 評(píng)分0～2分)。

符合要求患者共292例，隨機(jī)分為對(duì)照組(服用氯吡格雷)和聯(lián)合用藥組(達(dá)比加群酯+氯吡格雷)，每組146例；對(duì)照組男86例，女60例，年齡61～85歲，合并高血壓17例，合并糖尿病7例，合并冠心病12例；聯(lián)合用藥組男88例，女58例，年齡60～84歲，合并高血壓19例，合并糖尿病8例，合并冠心病11例。兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)

對(duì)292例NVAF 患者采用CHA2DS2-VASc評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行卒中風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，采用HAS-BLED評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[5]進(jìn)行出血評(píng)估，評(píng)分具體標(biāo)準(zhǔn)見表1。

表1 NAVF患者抗凝治療納入評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)

1.3 研究方法

對(duì)照組每天服用氯吡格雷片50 mg(25mg/片)，每日一次，睡前服用；聯(lián)合用藥組加用達(dá)比加群酯膠囊(75mg/粒)，每日2次，每次1粒，空腹或進(jìn)食時(shí)服用均可。所有入選病人均接受抗凝治療3個(gè)月，隨訪觀察3個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo)

治療期間和隨訪期間，每月均復(fù)查超聲多普勒及經(jīng)食道多普勒檢查雙下肢和左心房，觀察有無新發(fā)血栓形成，同時(shí)監(jiān)測治療前、治療期間和隨訪期間凝血功能的指標(biāo)如凝血酶原時(shí)間(PT)、部份凝血活酶時(shí)間(APTT)、凝血酶時(shí)間(TT)和國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)，并記錄患者治療期間不良事件(腦卒中、出血、血常規(guī)異常、肝功能異常)的發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 凝血功能變化情況比較

對(duì)兩組患者用藥期間凝血功能指標(biāo)的數(shù)值進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，與治療前相比，兩組抗凝治療后患者的凝血功能指標(biāo)PT、APTT、TT和INR均有不同程度升高，兩兩相比差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，說明患者的凝血功能均得到了明顯改善；聯(lián)合用藥組的指標(biāo)改善情況比對(duì)照組更好，且兩組之間相關(guān)凝血功能指標(biāo)的改善幅度亦有明顯差異(P<0.05)，結(jié)果見表2。

表2 兩組凝血各項(xiàng)指標(biāo)變化結(jié)果

2.2 不良事件發(fā)生情況比較 對(duì)兩組患者治療期間不良事件的發(fā)生情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，兩組患者治療后均出現(xiàn)不同程度的藥物不良反應(yīng)，聯(lián)合用藥組出血(上消化道出血、牙齦出血、鼻出血)例數(shù)、肝功能異常(AST或ALT升高)例數(shù)、血常規(guī)異常(血小板計(jì)數(shù)低于125～350×109/L)均高于對(duì)照組，但兩組不良反應(yīng)發(fā)生率無明顯差異(P﹥0.05)，結(jié)果見表3。

表3 兩組藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況結(jié)果 n(%)

不良反應(yīng)出血例數(shù)排第一位，主要表現(xiàn)在上消化道出血，其中對(duì)照組10例(71.43%)，聯(lián)合用藥組14例(73.68%)，兩組比較無差異，無嚴(yán)重出血(腦出血、尿血)不良反應(yīng)的發(fā)生。

3 討論

中國心房纖顫患病率為0.7%，房顫患者人數(shù)接近800萬，主要是NVAF[6]。大量研究表明，NVAF不僅會(huì)誘發(fā)多種腦血管并發(fā)癥，而且具有很高的致殘和死亡率，臨床上治療該疾病的主要手段便是以使用抗凝藥物治療為主，抗凝治療藥物可單用也可聯(lián)合用藥[7]。

氯吡格雷是二磷酸腺苷(ADP)受體拮抗劑，可抑制 ADP 與血小板受體的結(jié)合，阻止由 ADP介導(dǎo)的Ⅱb/Ⅲa 受體活化，進(jìn)而不可逆地抑制血小板聚集[8]，臨床上單用或與其它藥物聯(lián)合治療腦卒中、心肌梗死和外周動(dòng)脈疾病[9-12]；達(dá)比加群酯屬于非肽類凝血酶抑制劑，通過與凝血酶特異性位點(diǎn)選擇性結(jié)合，對(duì)纖維蛋白原裂解、血栓形成產(chǎn)生抑制作用[13]，NVAF患者應(yīng)用達(dá)比加群酯，不僅可以安全有效抗凝，而且出現(xiàn)血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)低[14]，且在應(yīng)用過程中無需監(jiān)測INR，患者的依從性較高[15]；在相似的血壓、年齡和INR下，使用達(dá)比加群酯能夠降低NVAF患者出血性卒中的發(fā)生率[16-17]，2013 年達(dá)比加群酯正式入駐我國，批準(zhǔn)用于成年NVAF 患者的卒中和全身性栓塞預(yù)防。

本研究將292例NVAF例老年患者分成兩組，分別應(yīng)用達(dá)比加群酯聯(lián)合氯吡格雷預(yù)防抗凝治療(聯(lián)合用藥組)，另外一組單用氯吡格雷預(yù)防抗凝治療(對(duì)照組)，結(jié)果顯示兩組治療3個(gè)月后，患者PT、APTT、TT和INR均較治療前延長，說明達(dá)比加群酯與氯吡格雷均可使NVAF患者從高凝狀態(tài)轉(zhuǎn)到低凝狀態(tài)，具有有效穩(wěn)定的抗凝效果；同時(shí)聯(lián)合用藥組NAVF患者抗凝指標(biāo)較對(duì)照組提高更為顯著，組間對(duì)比有明顯差異。本研究中兩組藥物不良反應(yīng)較多表現(xiàn)在出血方面，主要表現(xiàn)在上消化道出血、牙齦出血、鼻出血等輕度出血，通過相應(yīng)對(duì)癥處理后出血均能緩解消失，說明在NVAF患者中使用抗凝藥物治療時(shí)應(yīng)規(guī)范抗凝藥物的使用及注意評(píng)估出血風(fēng)險(xiǎn)，以提高臨床的安全性和有效性。

綜上所述，達(dá)比加群酯聯(lián)合氯吡格雷可有效改善NVAF老年患者血液流變學(xué)指標(biāo)，降低血小板聚集率，且安全性較高。但由于本研究觀察樣本量有限,仍需大樣本臨床病例得到驗(yàn)證。

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