黎海燕 鄧松清 江霞輝 柯丁琳 鄒學(xué)美

(茂名市婦幼保健院藥劑科，廣東 茂名 525000)

反復(fù)呼吸道感染(recurrent respiratory infections，RRIs)是兒童常見(jiàn)病、多發(fā)病，好發(fā)于2～6歲兒童，占臨床兒科呼吸系統(tǒng)疾病20%左右，主要為反復(fù)支氣管炎、反復(fù)肺炎、反復(fù)上呼吸道感染等[1]。若治療不當(dāng)，可誘發(fā)腎炎、心肌炎、哮喘等疾病，嚴(yán)重者可能并發(fā)呼吸衰竭、休克等，嚴(yán)重影響小兒身體健康。RRIs致病原因仍存在爭(zhēng)議，目前普遍認(rèn)為其與微量元素缺乏、支氣管異物及機(jī)體免疫力低下等有關(guān)[3]。反復(fù)呼吸道感染治療仍不規(guī)范，使用抗生素可以治療RRIs但無(wú)法預(yù)防感染復(fù)發(fā)。本研究將免疫增強(qiáng)劑脾氨肽口服凍干粉引入小兒呼吸系統(tǒng)反復(fù)感染治療中獲得良好療效，具體報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年1月至2016年5月期間經(jīng)我院門(mén)診收治的120例反復(fù)呼吸道感染患兒。所有患兒及其家屬均知情同意并簽署知情同意書(shū)，按隨機(jī)數(shù)表法分為對(duì)照組和觀察組。對(duì)照組60例，其中男31例，女29例，年齡2～8歲，平均年齡(3.23±1.02)歲，病程2～14 d，平均病程(5.92±2.11)d。觀察組60例，其中男33例，女27例，年齡2～8歲，平均年齡(3.46±0.98)歲，病程2～15 d，平均病程(6.02±2.18)d。兩者患兒性別、年齡、病程等一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)[3]

(1)按2008年中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組的反復(fù)呼吸道感染判定條件進(jìn)行判斷，見(jiàn)表1。

表1 反復(fù)呼吸道感染判斷條件(次/年)

(2)反復(fù)上呼吸道感染兩次感染間隔時(shí)間不少于7 d。若上呼吸道感染次數(shù)不夠，可以將上下呼吸道感染次數(shù)疊加，反之。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

對(duì)治療用藥物過(guò)敏、合并細(xì)菌感染、重癥肺炎、肺結(jié)核及存在藥物禁忌癥患者；嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良、先天性心臟病、肝腎等臟器嚴(yán)重功能障礙及原發(fā)性免疫系統(tǒng)疾??；近期或長(zhǎng)期接受其他免疫調(diào)節(jié)劑、激素、丙種球蛋白等藥物治療的患兒；呼吸道畸形、精神系統(tǒng)疾病、無(wú)法配合治療的患兒。

1.4 治療方法

對(duì)照組發(fā)病期間根據(jù)病情給予止咳、化痰、抗感染等常規(guī)對(duì)癥支持治療，緩解期停用常規(guī)對(duì)癥支持治療，且不使用免疫調(diào)節(jié)藥物。觀察組在對(duì)照組治療方案基礎(chǔ)上，加用脾氨肽口服凍干粉(大連百利天華制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20055105，2 mg/支)治療。每天1次，每次2 mg，涼開(kāi)水10 ml溶解后口服，30天為1個(gè)療程，連續(xù)治療3個(gè)療程。并隨訪1年。參與臨床研究期間，患者需停止使用其他免疫調(diào)節(jié)藥物。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1T細(xì)胞亞群水平 抽取患兒治療前后空腹外周靜脈血5 ml，予以肝素抗凝處理，4～6 h內(nèi)采用Beckman EPICS-XL型流式細(xì)胞儀，測(cè)定外周靜脈血中T細(xì)胞亞群水平，包括CD4+、CD8+、CD4+/CD8+。

1.5.2細(xì)胞因子 抽取患兒治療前后空腹外周靜脈血10 ml，予以肝素抗凝，常規(guī)分離單核細(xì)胞(Peripheral Blood Mononuclear Cell，PBMC)，用1640細(xì)胞培養(yǎng)液調(diào)整細(xì)胞至2×106/ml。分別取1 ml注入24孔培養(yǎng)板中培養(yǎng)48 h后貼壁2 h，生理鹽水洗滌2次，將細(xì)胞培養(yǎng)液移至1.5 ml離心管中，以2000 r/min離心10 min，收集上清液。采用ELISA法檢測(cè)IL-4和IFN-γ的水平。

1.5.3療效評(píng)價(jià) 本次臨床療效評(píng)價(jià)項(xiàng)目包括：療效、癥狀消失時(shí)間、病程持續(xù)時(shí)間及1年內(nèi)感染次數(shù)。(1)治愈：療程結(jié)束后患者無(wú)咳嗽、發(fā)熱等癥狀，且1年內(nèi)無(wú)復(fù)發(fā)；(2)顯效：療程結(jié)束后患者基本無(wú)咳嗽、發(fā)熱等相關(guān)癥狀，且1年內(nèi)≤2次呼吸道感染；(3)有效：療程結(jié)束后患者咳嗽、發(fā)熱等相關(guān)癥狀好轉(zhuǎn)，且1年內(nèi)有3～6次呼吸道感染；(4)無(wú)效：經(jīng)治療后癥狀無(wú)改善，甚至進(jìn)一步惡化?？傆行?(總例數(shù)-無(wú)效例數(shù))/總例數(shù)×100%

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前后T細(xì)胞亞群水平比較

治療前兩組T細(xì)胞亞群CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后觀察組CD4+、CD4+/CD8+顯著高于對(duì)照組，CD8+顯著低于對(duì)照組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

2.2 兩組治療前后細(xì)胞因子水平比較

治療前兩組患者細(xì)胞因子IL-4、IFN-γ、IL-4/IFN-γ水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后觀察組IFN-γ水平顯著高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；觀察組IL-4、IL-4/IFN-γ顯著低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。對(duì)照組治療前后細(xì)胞因子水平無(wú)顯著變化，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表3。

2.3 兩組臨床療效比較

觀察組臨床療效顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(U=1116.000，P<0.001)。具體見(jiàn)表4。

2.4 兩組退熱時(shí)間、病程持續(xù)時(shí)間及年內(nèi)感染次數(shù)比較

觀察組患兒癥狀消失時(shí)間、病程持續(xù)時(shí)間及年內(nèi)再次感染次數(shù)均明顯小于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表2 兩組患者治療前后T細(xì)胞亞群指標(biāo)變化比較

注：*表示與治療前比較，P<0.05。

表3 兩組患者治療前后細(xì)胞因子水平比較

注：*表示與治療前比較 ,P<0.05。

表4 兩組患者臨床藥效分析(%)

表5 兩組患者癥狀消失時(shí)間、病程持續(xù)時(shí)間及再次感染次數(shù)比較

3 討 論

小兒呼吸系統(tǒng)反復(fù)感染的治療常采用青霉素類(lèi)、頭孢菌素類(lèi)等抗菌藥物，但伴隨抗菌藥物的長(zhǎng)期使用導(dǎo)致病原菌耐藥性產(chǎn)生，削弱抗菌藥物臨床治療效果。為保證療效而增加抗菌藥物的使用劑量，造成抗菌藥物濫用，增加患兒不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，更進(jìn)一步導(dǎo)致耐藥性病原菌產(chǎn)生，形成惡性循環(huán)。研究表明呼吸系統(tǒng)反復(fù)感染患兒細(xì)胞免疫及體液免疫功能低下，外周血中淋巴細(xì)胞凋亡明顯增加，CD8+顯著升高，而CD4+、CD4+/CD8+及IgA、IgM、IgG等顯著降低[4]。據(jù)統(tǒng)計(jì)[5]，呼吸系統(tǒng)反復(fù)感染患兒中近25%存在IgA、IgG亞類(lèi)缺乏，30%存在NK細(xì)胞活性低下，甚至近50%的RRIs患兒T細(xì)胞功能低下。陳楠等[6]通過(guò)對(duì)采用細(xì)菌制劑、生物制劑、化學(xué)制劑及中藥等類(lèi)型免疫增強(qiáng)劑進(jìn)行治療的RRIs患兒分析發(fā)現(xiàn)，接受免疫增強(qiáng)劑的患兒呼吸道感染發(fā)生率顯著下降40%。本次研究中同樣發(fā)現(xiàn)，觀察組采用生物制劑脾氨肽口服凍干粉配合常規(guī)治療后，臨床療效明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

另一方面，輔助性T淋巴細(xì)胞可分化為T(mén)h1和Th2細(xì)胞。正常情況下5～6歲時(shí)人類(lèi)免疫系統(tǒng)發(fā)育成熟，機(jī)體Th1/Th2比例處于平衡，其中Th1細(xì)胞占優(yōu)勢(shì)，保證細(xì)胞免疫和體液免疫功能正常發(fā)揮。而嬰幼兒免疫系統(tǒng)并未發(fā)育成熟，Th2細(xì)胞因子不平衡、免疫細(xì)胞功能和活性不成熟，尤其是當(dāng)平衡被打破，Th2細(xì)胞占優(yōu)勢(shì)，則免疫功能將進(jìn)一步減弱[7]。其中干擾素-γ(IFN-γ)和白細(xì)胞介素-4(IL-4)分別是Th1和Th2的標(biāo)志性細(xì)胞因子，IL-4/IFN-γ作為T(mén)h1/Th2平衡的表征參數(shù)。本研究中觀察組IFN-γ較治療前顯著升高，且升幅顯著高于對(duì)照組；IL-4、IL-4/IFN-γ顯著降低，且降幅顯著高于對(duì)照組。對(duì)照組治療前后細(xì)胞因子水平無(wú)顯著變化，這表明增加脾氨肽后，能夠促進(jìn)Th1/Th2平衡，增強(qiáng)患兒細(xì)胞免疫功能。

綜上所述，脾氨肽口服凍干粉可以提高呼吸系統(tǒng)反復(fù)感染患兒免疫功能，減少反復(fù)感染，提高臨床治療療效。

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