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        TLR4信號通路介導(dǎo)DIO 小鼠脂肪局部RAS激活機制

        2018-05-24 08:49:12王梅麥旭東鄧興鋒孫嘉陳宏
        實用醫(yī)學(xué)雜志 2018年9期
        關(guān)鍵詞:貝特脂肪組織引物

        王梅 麥旭東 鄧興鋒 孫嘉 陳宏

        南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院1呼吸內(nèi)科,2內(nèi)分泌科,3消化內(nèi)科(廣州 510280)

        慢性炎癥是肥胖導(dǎo)致動脈硬化、糖尿病、脂肪肝等疾病的主要因素,脂肪細胞是肥胖致炎作用的主要途徑[1]。腎臟、心臟、脂肪組織等許多組織部位存在腎素-血管緊張素系統(tǒng)(renin-angiotensin system,RAS)成分,包括腎素、血管緊張素原(angiotensinogen,AGT)、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(angiotensin converting enzyme,ACE)和血管緊張素Ⅰ(angiotensinⅠ,AngⅠ)、血管緊張素Ⅱ(angiotensinⅡ,AngⅡ)[2-3]。脂肪組織存在局部RAS系統(tǒng),參與局部組織的炎癥反應(yīng),但活體肥胖狀態(tài)下激活脂肪組織局部RAS系統(tǒng)的確切機制尚未明確。

        Toll樣受體4(Toll like receptor4,TLR4)是Toll樣受體(Toll like receptor,TLRs)家族中的一員,是一種病原相關(guān)模塊識別受體。TLR4可以與配體結(jié)合后激活絲裂原活化蛋白激酶和核因子κB(nuclear factorκB,NF-κB)介導(dǎo)炎癥反應(yīng)相關(guān)通路[4-6]。在細胞水平研究中有證據(jù)表明肝細胞中存在TLR4和血管緊張素Ⅱ相互作用,并參與肝臟炎癥的發(fā)生[7],而心肌細胞中激活TLR4信號通路可激活RAS[8]。脂肪細胞RAS系統(tǒng)研究中,細胞水平研究證實3T3-L1脂肪細胞存在TLR4通路并且能被脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)所激活[9-10]。本研究選取6周齡雄性C57BL/6小鼠高脂飲食喂養(yǎng)14周構(gòu)建DIO小鼠動物模型,予TLR4阻斷劑 TAK-242(Resatorvid),非諾貝特(fenofibrate)分別治療DIO小鼠,檢測小鼠皮下脂肪的RAS成份、TLR4受體表達情況,在動物水平探討TLR4信號通路與脂肪組織局部RAS激活的可能機制。

        1 材料與方法

        1.1 材料

        1.1.1 動物 6周齡雄性C57BL/6小鼠33只,購自南方醫(yī)科大學(xué)動物實驗中心(合格證編號為:NO.44002100005087),體重(17.2 ± 0.3)g,飼養(yǎng)條件:在恒定的溫度(24℃)和12 h光/暗周期的SPF(specific pathogen free)動物級實驗室(南方醫(yī)科大學(xué),廣州)。

        1.1.2 試劑和儀器 高脂飼料(MD12033)購于江蘇美迪森生物醫(yī)藥有限公司;普通飼料購于南方醫(yī)科大學(xué)動物實驗中心;非諾貝特(fenofibrate)購于法國利博福尼制藥公司;TAK-242(Resatorvid)購于上海皓元生物醫(yī)藥科技有限公司);試劑盒:RNAiso Reagent(TaKaRa,Janpan),ELISA Kit(TaKaRa,Janpan);引物購于上海生工生物工程有限公司;磷酸鹽緩沖液(PBS),油紅O染料購于美國sigma公司;全自動生化分析儀(深圳市庫貝爾生物科技有限公司)。其余試劑為分析純。

        1.2 方法

        1.2.1 建立飲食誘導(dǎo)肥胖小鼠模型及藥物治療6周齡雄性C57BL/6小鼠適應(yīng)性喂養(yǎng)正常飼料1周后,分為正常飲食組(normal diet,ND,n=5)和高脂飲食組(high-fat diet,HFD,n=28),喂養(yǎng)14周,每周稱重。正常飲食包含20%kcal來源于脂肪,60%kcal來源于蛋白質(zhì),20%kcal來源于碳水化合物。高脂飲食主要包含60%kcal來源于脂肪,20%kcal來源于蛋白質(zhì),20%kcal來源于碳水化合物。21周齡時選定體重超過正常飲食組平均體重20%的小鼠為肥胖小鼠。將符合要求的小鼠重新隨機分為肥胖空白組(obesity,OB,n=5),非諾貝特治療組(fenofibrate,F(xiàn)F,n=5)、TAK-242治療組(TAK-242,TAK,n=5)。FF組予100 mg/(kg·d)治療2周,TAK組腹腔注射TAK242,3 mg/(kg·d)治療2周。

        1.2.2 生化指標測定 23周齡各組小鼠頸椎脫臼處死前禁食12 h,心臟取血,離心留取血清后,-20℃冰箱保存。采用全自動生化分析儀檢測各標本的三酰甘油(triglyceride,TG),游離脂肪酸(nonesterified fatty acid,NEFA),丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase,ALT),天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase,AST)。

        1.2.3 ELISA法檢測游離脂肪酸 小鼠處死后小心切除皮下白色脂肪和肝臟,稱重。取等質(zhì)量肝臟組織后,按照小鼠游離脂肪酸ELISA Kit說明書的步驟用檢測標本游離脂肪酸含量。

        1.2.4 油紅O染色觀察皮下脂肪、肝臟組織切片 油紅O染色法分別對脂肪組織、肝臟組織染色,并用PBS洗滌3次。再用4%的甲醛溶液固定。PBS再洗滌2次后,取適量新制的改良油紅O染色劑染色30 min,顯微鏡下開始作動態(tài)觀察。若鏡下觀察到脂肪滴顏色逐漸加深,呈鮮紅的、大小不一的串珠樣時,即可吸盡油紅O染液終止染色,并用磷酸鹽緩沖液小心漂洗后,加入蘇木素液淡染胞核,再次予PBS漂洗,在鏡下顯微成像觀察。

        1.2.5 RT-PCR (1)細胞總RNA的抽提:按照TaKaRa公司RNAiso Reagent說明書提取總RNA,分裝后置-80℃冰箱保存待用;(2)檢測RNA完整性:取1.5 μL RNA樣品,drop one紫外分光光度儀檢測260 nm和280 nm處的OD值,OD260/280比值在1.8~2.0之間,說明RNA純度較高;(3)逆轉(zhuǎn)錄反應(yīng):將1 μg模板RNA、250 μmol/L隨機引物加入反應(yīng)體系,按照說明書操作,將總RNA逆轉(zhuǎn)錄為cDNA,置-20℃冰箱保存待用;(4)RT-PCR反應(yīng)設(shè)計引物:血管緊張素原基因引物上游5′-CTGCTCCAGGCTTTCGTCTA-3′,下游:5′AACTGGGTCAGTGGATAAATCC-3′;血管緊張素Ⅱ1型受體(angiotensinⅡtype 1 receptor,AT1R)基因引物:上游5′-CGGTATCCGAATCTGAATGT-3′,下游5′-GCCCCAATCCTACTGTTAGT-3′;TLR4基因引物:上游5′-ACCTGGAATGGGAGGACAAT-3′,下游 5′-GTCCAAGTTGCCGTTTCTTG-3′;GAPDH 為內(nèi)參基因引物:上游:5′-GGCCTCCAAGGAGTAAGAAA-3′,下游:5′-GCCCCTCCTGTTATTATGG-3′;以逆轉(zhuǎn)錄反應(yīng)所得cDNA為模板,用上、下游引物PCR擴增目的片段。參照說明書建立Real-time PCR反應(yīng)體系,反應(yīng)條件:95℃ 10 min;95℃10 s、60℃20 s,72℃ 15 s,40個循環(huán);95℃ 15 s,55℃45 s,95℃15 s。據(jù)溶解曲線判斷引物特異性,單峰說明引物特異性佳,多峰說明引物特異性差,需重新設(shè)計引物;(5)據(jù)ΔΔCT法計算基因的相對表達量。

        1.2.6 統(tǒng)計學(xué)處理 采用IBM SPSS Statistics 22統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析,所有定量結(jié)果用均數(shù)±標準差表示。數(shù)據(jù)先進行正態(tài)檢驗及方差齊性檢驗,符合則多組間比較采用單因素方差分析的LSD法進行多重比較;不符合則多組間比較采用非參數(shù)檢驗的Kruskal-WallisH方法,若檢驗結(jié)果顯著(P<0.05),再進行多組間兩兩比較。P<0.05認為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

        2 結(jié)果

        2.1 小鼠各項生理基礎(chǔ)指標比較 OB組、FF組、TAK組各組小鼠體重、皮下脂肪重量與正常飲食組比較,有明顯差異。OB組TG、血清NEFA含量較正常飲食組明顯升高。予非諾貝特治療后,F(xiàn)F組小鼠肝內(nèi)NEFA及ALT、AST含量較OB組高,且小鼠肝臟重量顯著增加,皮下脂肪質(zhì)量和TG含量均較OB組明顯降低,而血清NEFA含量并沒有明顯變化。予TAK-242治療后,TAK組肝內(nèi)NEFA含量降低,余數(shù)據(jù)無明顯改變。見表1,圖1。

        表1 各組小鼠各項生理及代謝指標比較Tab.1 Physiological and metabolic changes of the groups ±s

        表1 各組小鼠各項生理及代謝指標比較Tab.1 Physiological and metabolic changes of the groups ±s

        注:OB組、TAK組、FF組與正常飲食組比較,*P<0.05,△P<0.001;TAK組、FF組與OB組比較,▲P<0.05,☆P<0.001

        體重(g)肝臟重量(g)皮下脂肪重量(g)血清TG(mmol/L)血清NEFA(mmol/L)肝內(nèi)NEFA(nmol/g)ALT(U/L)AST(U/L)正常飲食組27.5±0.5 1.3±0.17 0.08±0.01 0.86±0.04 0.32±0.01 1 126.4±98.4 29.20±5.81 68.90±10.98肥胖空白組(OB)33.9±1.5△1.1±0.07 2.4±0.61△1.51±0.27*0.82±0.07△1 607.7±30.4*35.19±8.69 70.50±11.11 P值0.000 0.151 0.000 0.034 0.000 0.001 0.139 0.892 TAK-242治療組(TAK)30.9±0.7△1.1±0.11 1.88±1.12 1.21±0.35 0.76±0.05 1 073.9±75.3☆32.23±9.32 66.90±15.29 P值0.000 0.147 0.228 0.686 0.101 0.000 0.492 0.563非諾貝特治療組(FF組)29.7±0.5*2.5±0.31☆1.01±0.52▲0.781±0.16▲0.88±0.06 2 402.8±259.4▲60.14±7.89▲95.56±13.12▲P值0.003 0.000 0.005 0.011 0.152 0.013 0.001 0.008

        圖1 血清及肝臟組織中游離脂肪酸含量Fig.1 Concentration of NEFA in liver and serum

        2.2 脂肪組織和肝臟組織RAS成分表達變化脂肪組織中,OB組小鼠AT1R、AGT表達量均顯著高于正常飲食組,給予TAK-242藥物治療后,TAK組小鼠AT1R,AGT表達量均明顯低于OB組;給予非諾貝特治療后的FF組小鼠AT1R、AGT表達量較OB組均無明顯改變。在肝臟組織中,OB組小鼠AT1R、AGT表達量對比正常飲食組升高不明顯,但予TAK-242藥物治療后,能明顯下調(diào)AT1R表達量;予非諾貝特組治療后,F(xiàn)F組小鼠AT1R、AGT,TLR4表達量對比正常飲食組均明顯升高。見圖2。

        2.3 脂肪組織和肝臟組織TLR4受體表達變化脂肪組織中,OB組小鼠TLR4表達量顯著高于正常飲食組,予TAK-242藥物治療后,TAK組小鼠TLR4表達量顯著低于OB組;給予非諾貝特治療后的FF組小鼠TLR4表達量較OB組有下降趨勢。在肝組織中,OB組小鼠TLR4表達量同樣高于正常飲食組,TAK組小鼠TLR4表達量沒有明顯改變;而非諾貝特干預(yù)后的FF組小鼠TLR4表達量較OB組高。見圖3。

        2.4 脂肪組織和肝臟組織油紅O染色 圖4A示200×高倍視野下正常飲食組小鼠肝臟切片未見肝臟脂肪沉積,OB組小鼠肝臟可見有沉積的脂肪小滴,TAK-242組小鼠肝臟脂肪小滴略少,F(xiàn)F組小鼠肝臟沉積的脂肪小滴比OB組大。圖4B示200×高倍視野下正常飲食組小鼠脂肪組織脂肪細胞較小,OB組與TAK組小鼠脂肪細胞明顯增大,而FF組小鼠脂肪組織中脂肪細胞與OB組相比堆積較少。見圖4。

        圖2 脂肪組織和肝臟組織RAS成分表達變化Fig.2 Expression of local rennin-angiotensin system in adipose and liver tissues

        圖3 脂肪組織和肝臟組織TLR4受體表達變化Fig.3 Expression of local rennin-angiotensin system in adipose and liver tissues

        3 討論

        腎素-血管緊張素系統(tǒng)是人體內(nèi)重要的體液調(diào)節(jié)系統(tǒng)。在心臟、血管壁、脂肪等局部組織或細胞表達的RAS稱為局部RAS,RAS主要的效應(yīng)分子為AngⅡ,其由AGT經(jīng)過腎素、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶等催化生成,并通過旁分泌或自分泌主要結(jié)合AT1R發(fā)揮作用,并且與系統(tǒng)RAS相互影響,與多種疾病密切相關(guān)[5]。TLR4是一種病原相關(guān)模塊識別受體,介導(dǎo)激活NF-κB 炎癥反應(yīng)相關(guān)通路[4-6]。前期研究發(fā)現(xiàn)脂肪細胞具有完整的RAS成分,TLR4受體激動劑LPS能夠激活3T3-L1脂肪細胞的TLR4信號通路,通路激活后能夠刺激脂肪細胞RAS成分表達增加分泌更多AGT和AngⅡ,預(yù)先予AT1R受體阻滯劑厄貝沙坦預(yù)處理,能阻斷RAS的作用,提示LPS所致的TLR4-NF-κB的激活包含激活RAS后AngⅡ/AT1R的致炎作用[10]?;铙w小鼠中NEFA與胎球蛋白A(Fetuin-A,F(xiàn)et-A)結(jié)合體(NEFA/Fetuin-A)是激活TLR4信號通路的關(guān)鍵[11]。前期研究還發(fā)現(xiàn)3T3-L1脂肪細胞在Fet-A存在的前提下,NEFA中的棕櫚酸(palmitic acid,PA)能夠上調(diào)表達AngⅡ、AGT、AT1R,并且該作用能被TLR4阻斷劑TAK-242和NF-κB阻斷劑BAY117082所抑制,證實NEFA/TLR4-NF-κB信號通路是脂肪組織局部RAS激活的重要信號通路[12]。

        我們研究發(fā)現(xiàn),C57BL/6小鼠喂養(yǎng)高脂飼料14周后,小鼠整體表現(xiàn)出DIO的特點:體重明顯增加,高甘油三脂血癥,高游離脂肪酸血癥,皮下脂肪大量堆積,肝臟脂肪含量增加。在肥胖的狀態(tài)下,未經(jīng)藥物治療的小鼠脂肪組織的AGT、AT1R、TLR4 mRNA均明顯高于正常飲食對照組,RAS成分AGT、AT1R和TLR4受體表達量升高,說明肥胖可導(dǎo)致RAS系統(tǒng)成分高表達[13],活體小鼠脂肪組織存在局部腎素-血管緊張素系統(tǒng),并可在肥胖狀態(tài)下被激活。

        肥胖小鼠脂肪中RAS成分及TLR4受體表達量確有升高,激活TLR4信號通路可能從配體及受體兩方面同時影響脂肪組織RAS,但兩者相互作用如何,需要進一步證實。TLR4受體抑制劑TAK-242是一種TLR4信號通路小分子抑制劑,通過cys747結(jié)合TLR4胞內(nèi)段TIR結(jié)構(gòu)域而發(fā)揮作用[14-15]。予TAK組小鼠腹腔注射TAK-242 3 mg/(kg·d)持續(xù)治療2周后,AGT、AT1R、TLR4表達量均明顯降低。說明TLR4阻斷劑可能一方面直接阻斷TLR4配體受體結(jié)合作用,阻斷TLR4通路,另一方面可能通過抑制TLR4受體表達量,從而下調(diào)RAS成分的表達。我們首次在動物實驗上發(fā)現(xiàn)阻斷TLR4配體受體結(jié)合作用是下調(diào)脂肪組織局部RAS成分表達的關(guān)鍵。

        圖4 脂肪組織和肝臟組織油紅O染色(×200)Fig.4 Oil-Red-O staining of liver and adipose tissues

        研究表明過氧化物酶增殖體激活受體α(PPARα)基因能負向調(diào)節(jié)TLR4受體表達[16]。激活PPARα,調(diào)節(jié)血脂TG、NEFA可能影響TLR4信號通路,從而影響RAS成分的表達。非諾貝特是氯貝丁酸衍生物類血脂調(diào)節(jié)藥,通過激活PPARα,激活脂解酶和減少載脂蛋白CIII合成,使血漿中脂肪降解和三酰甘油清除明顯增加。我們發(fā)現(xiàn)FF組小鼠TG明顯降低,而血清中NEFA并沒有明顯下降,這可能與藥物增加脂肪組織中脂質(zhì)氧化酶相關(guān)基因的表達相關(guān)[17]。在脂肪組織中,TLR4受體表達量有下降趨勢,然而RAS成分AGT、AT1R并沒有明顯改變,說明在脂肪組織中通過激活PPARα從而抑制TLR4受體表達量對RAS成分表達作用并不明顯。

        皮下脂肪和內(nèi)臟脂肪組織具有不同的分子、細胞和解剖特征[18],同時肝臟是體內(nèi)脂肪代謝重要樞紐。有研究表明TLR4-RAS參與肝臟炎癥的發(fā)生[5],且在高脂飲食誘導(dǎo)的非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)模型小鼠發(fā)現(xiàn)肝臟中TLRs受體通過NF-κB通路,上調(diào)TNF-α等炎癥因子[19]。因此我們還觀察小鼠藥物治療后肝臟組織中局部RAS成分變化。小鼠肝臟組織RAS成分及TLR4受體均有所升高,予TLR4阻斷劑治療后,除AT1R表達量下調(diào)外,AGT、TLR4無明顯改變。此外,非諾貝特干預(yù)后肝內(nèi)NEFA的含量增加,AGT、AT1R、TLR4表達量亦增加。說明肝組織內(nèi)RAS成分激活途徑與皮下脂肪組織激活途徑可能不同,非諾貝特可能通過增加NEFA與Fet-A結(jié)合體該配體的含量,影響肝臟組織中局部RAS成分表達,但具體機制仍需進一步探究。

        本研究首次利用TLR4抑制劑(TAK-242,Resatorvid)在動物水平探討局部RAS成分激活與TLR4/NF-κB信號通路的關(guān)系,為脂肪組織局部RAS與相關(guān)疾病關(guān)系的動物水平研究提供依據(jù)。但是本研究局限于單一的Toll樣受體及信號通路,未從多方面多通路探討TLRs與脂肪組織局部RAS激活的作用機制。本課題擬下一步實驗中,進一步探討RAS成分激活與TLR4/NF-κB信號通路下游分子的關(guān)系,以及探討不同TLRs對不同組織局部RAS成分激活的影響。

        綜上所述,DIO狀態(tài)下可通過TLR4信號通路介導(dǎo)激活脂肪組織RAS系統(tǒng),TAK-242特異性的阻斷TLR4信號通路,能下調(diào)RAS成分表達,提示抑制TLR4配體受體結(jié)合作用是阻斷脂肪組織局部RAS激活的重要途徑。TLR4/NF-κB信號通路可作為揭示肥胖患者慢性炎癥發(fā)病機制研究的切入點,為將來對肥胖慢性炎癥研究提供依據(jù)。

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