王為民 段德敏 馮良平

【摘要】 對(duì)于有早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)的孕婦，目前推薦在24～33+6周產(chǎn)前應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，而在34周或34周之后是否應(yīng)用仍有爭(zhēng)議。本文對(duì)34周或34周之后有早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)的孕婦產(chǎn)前應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的利弊作一綜述。

【關(guān)鍵詞】 產(chǎn)前； 糖皮質(zhì)激素； 晚期早產(chǎn)； 足月產(chǎn)； 呼吸窘迫綜合征

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2018.10.089 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼 A 文章編號(hào) 1674-6805（2018）10-0179-03

【Abstract】 Use of antenatal Corticosteroids is currently recommended at 24-33+6 weeks gestation in women at risk of preterm birth，whereas the evidence for use at or beyond 34 weeks is still debatable.This paper reviews the risks and benefits of antenatal corticosteroids given at ≥34 weeks gestation.

【Key words】 Antenatal； Corticosteroids； Late preterm birth； Full-term birth； Respiratory distress syndrome

First-authors address：Shanxian Central Hospital，Shan County 274300，China

自Liggins和Howie1972年發(fā)表第一篇產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素應(yīng)用的隨機(jī)對(duì)照研究以來(lái)，產(chǎn)前應(yīng)用糖皮質(zhì)激素促胎肺成熟治療在臨床應(yīng)用已40余年，成為降低早產(chǎn)兒呼吸道病變和死亡率的重要措施之一[1]。目前的共識(shí)推薦在24～33+6周應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，可以最大限度的發(fā)揮其治療作用[2]。近年，有研究試圖進(jìn)一步擴(kuò)大糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用孕周，即在晚期早產(chǎn)和足月產(chǎn)產(chǎn)前應(yīng)用，現(xiàn)就這方面的研究進(jìn)展作一綜述。

1 晚期早產(chǎn)產(chǎn)前應(yīng)用糖皮質(zhì)激素

Balci等[3]回顧分析了100例34～36孕周的孕婦，其中的一半設(shè)為治療組，在分娩之前至少24 h接受單次劑量倍他米松治療。結(jié)果顯示新生兒呼吸窘迫綜合征并且入住新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房（NICU）的發(fā)生率在治療組為4%，對(duì)照組為16%[OR，0.21；95%CI（0.04，1.08）；P=0.046]。該研究未討論新生兒濕肺的發(fā)生率。

Porto等[4]的研究納入320例34～36孕周有早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)的孕婦，隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，治療組給予1個(gè)療程的倍他米松治療，對(duì)照組給予安慰劑。兩組分娩時(shí)的平均孕周相同。結(jié)果顯示兩組分娩的新生兒在NICU入住率，呼吸道病變、呼吸窘迫綜合征、低血糖、濕肺發(fā)生率，NICU住院日方面沒(méi)有差異。

Ramadan等[5]分析了兩組34～36+6孕周有早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)孕婦的情況，一組給予產(chǎn)前倍他米松治療，另一組未接受治療。對(duì)照組所產(chǎn)嬰兒多在34～36+6孕周分娩，治療組所產(chǎn)嬰兒多在34～35+6孕周分娩。結(jié)果顯示兩組嬰兒在NICU入住率，呼吸道病變、呼吸窘迫綜合征、濕肺發(fā)生率，NICU住院日方面沒(méi)有差異。與Porto等的研究結(jié)果不同，該研究發(fā)現(xiàn)治療組嬰兒有更高的低血糖和可疑敗血癥發(fā)生率。

2016年2月，一項(xiàng)在美國(guó)進(jìn)行的迄今為止最大樣本的研究在著名的新英格蘭雜志發(fā)表。該研究將孕34～36+6周、單胎、沒(méi)有糖皮質(zhì)激素接觸史、即將早產(chǎn)的孕婦隨機(jī)分為兩組。治療組給予倍他米松1個(gè)療程（倍他米松12 mg，2次，間隔24 h），對(duì)照組予安慰劑。最后納入研究結(jié)果共2 827例，其中治療組1 427例，對(duì)照組1 400例。即將早產(chǎn)的定義為胎膜完整、宮頸口擴(kuò)張3 cm或容受度為75%，或者自發(fā)性胎膜破裂。兩組分娩嬰兒在呼吸窘迫綜合征發(fā)生率、機(jī)械通氣使用率和NICU入住率方面沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。兩組分娩嬰兒在首要觀察指標(biāo)方面有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，首要觀察指標(biāo)指新生兒出生72 h內(nèi)出現(xiàn)下述任何一種情況：持續(xù)正壓通氣或高流量鼻插管至少2 h，給予不低于30%濃度的氧氣至少4 h，體外膜氧合或機(jī)械通氣。治療組首要觀察指標(biāo)的發(fā)生率為11.6%，對(duì)照組為14.4%[RR，0.80；95%CI（0.66，0.97）；P=0.02]。治療組在表面活性劑使用率方面較對(duì)照組低（1.8%vs3.1%；P=0.03）。該研究一個(gè)額外的發(fā)現(xiàn)是，治療組分娩嬰兒較對(duì)照組分娩嬰兒的低血糖（血糖<40 mg/dl）發(fā)生率高[24.0%vs15.0%；RR，1.60；95%CI（1.37，1.87）；P<0.01]。研究沒(méi)有說(shuō)明血糖的測(cè)量方法、低血糖的最低值、產(chǎn)婦的血糖情況和低血糖的干預(yù)方法，但發(fā)生低血糖的嬰兒平均住院日要比未發(fā)生低血糖的嬰兒少2 d，顯示這種低血糖具有自限性。在嚴(yán)重呼吸道病變（包括持續(xù)正壓通氣或高流量鼻插管至少12 h，給予不低于30%濃度的氧氣至少24 h，體外膜氧合或機(jī)械通氣，死產(chǎn)，新生兒分娩72 h內(nèi)死亡）發(fā)生率方面，治療組分娩嬰兒也較對(duì)照組分娩嬰兒低[8.1%vs12.1%；RR，0.67；95%CI（0.53，0.84）；P<0.01]。該研究結(jié)論認(rèn)為有晚期早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)的孕婦產(chǎn)前應(yīng)用倍他米松可降低新生兒呼吸道病變發(fā)生率[6]。

2 足月選擇性剖宮產(chǎn)前應(yīng)用糖皮質(zhì)激素

有3項(xiàng)研究涉及該課題，由Stutchfield等[7]主持的ASTECS（The Antenatal Steroids for Term Elective Cesarean Section）研究入選了998例≥37周進(jìn)行選擇性剖宮產(chǎn)的孕婦。將研究對(duì)象隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，治療組在剖宮產(chǎn)前48 h給予倍他米松1個(gè)療程（倍他米松12 mg，2次，間隔24 h），對(duì)照組未予治療。結(jié)果，治療組分娩467例新生兒，對(duì)照組分娩475例新生兒。新生兒因呼吸道疾病入住NICU率由對(duì)照組的5.4%下降到治療組的2.9%（P=0.02）；新生兒呼吸窘迫綜合征的發(fā)生率由對(duì)照組的1.1%下降到治療組的0.2%，盡管無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

Ahmed等[8]的研究分析了452例≥37周進(jìn)行選擇性剖宮產(chǎn)的孕婦產(chǎn)前應(yīng)用地塞米松的情況，452例孕婦隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，治療組在37周給予地塞米松12 mg，2次，間隔24 h，對(duì)照組未予治療。結(jié)果顯示，盡管治療組的呼吸道疾病發(fā)生率總體上有所下降（7.9%vs23.2%；P<0.01），但這些呼吸道疾病主要是新生兒濕肺（7%vs19.6%）。呼吸窘迫綜合征的發(fā)生率（0.9%vs 3.6%；P=0.40）和NICU入住率（0.9%vs6.3%；P=0.07）兩組之間有總數(shù)上的差異，但并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

Nada等[9]研究了1290例足月剖宮產(chǎn)孕婦，該研究將孕周限制在38～38+6周，隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，治療組在分娩前48 h給予地塞米松8 mg，3次，間隔8 h，對(duì)照組給予安慰劑治療。結(jié)果顯示治療組在新生兒NICU入住率方面有明顯下降（1.6%vs 3.9%；P=0.014）。這種NICU入住率方面的差異主要因兩組在新生兒濕肺的發(fā)病差異造成（1.3%vs 3.4%；P=0.014）。

總體上看，3項(xiàng)研究都顯示足月剖宮產(chǎn)前應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可以降低呼吸道相關(guān)的不良后果如呼吸窘迫綜合征的發(fā)生率，其最大的益處是可以減少和新生兒濕肺相關(guān)的呼吸道疾病的發(fā)生。盡管沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，3項(xiàng)研究均顯示足月剖宮產(chǎn)前應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可以降低呼吸窘迫綜合征發(fā)生率。

3 晚期早產(chǎn)和足月產(chǎn)產(chǎn)前應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的爭(zhēng)議

上述研究均顯示產(chǎn)前應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可以降低呼吸道相關(guān)的不良后果如呼吸窘迫綜合征的發(fā)生率，近期關(guān)于此問(wèn)題的一項(xiàng)綜述系統(tǒng)性回顧分析了糖皮質(zhì)激素用于妊娠≥34周的孕婦分娩的新生兒情況，結(jié)果總計(jì)6項(xiàng)研究、5 698例單胎妊娠納入分析。3項(xiàng)研究包括3 200例妊娠34～36+6周的孕婦，其他3項(xiàng)研究包括2 498例≥37周、計(jì)劃性剖宮產(chǎn)的病例?？傮w上≥34周、接受糖皮質(zhì)激素治療的嬰兒和對(duì)照組相比：RDS降低[RR，0.74；95%CI（0.61，0.91）]；新生兒濕肺降低[RR，0.56；95%CI（0.37，0.86）]；NICU住院時(shí)間更短；1 min和5 min Apgar評(píng)分更高。據(jù)此，作者認(rèn)為≥34周后應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可以降低新生兒呼吸道病變。在妊娠34～36+6周間有早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)及≥37周后計(jì)劃性剖宮產(chǎn)的母親可考慮短期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素[10]。

此外，英國(guó)、加拿大、澳大利亞、法國(guó)和歐洲指南均推薦39周擇期剖宮產(chǎn)產(chǎn)前應(yīng)用糖皮質(zhì)激素[11-15]，而美國(guó)婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)會(huì)和母胎學(xué)會(huì)也支持34～36+6周之間分娩的產(chǎn)婦產(chǎn)前應(yīng)用糖皮質(zhì)激素[16-17]。也有很多研究者反對(duì)此方法，主要基于糖皮質(zhì)激素潛在的不良反應(yīng)及對(duì)嬰兒未知的遠(yuǎn)期影響。

盡管激素對(duì)于<34周分娩嬰兒的神經(jīng)發(fā)育有促進(jìn)作用，但對(duì)于34周后分娩嬰兒的神經(jīng)發(fā)育的影響還知之甚少。這一時(shí)期對(duì)于大腦發(fā)育極為重要，因?yàn)?4周時(shí)大腦的重量?jī)H為足月時(shí)的65%，而且大腦的溝回形成仍不完全。從34～40周，皮層容積增加50%，25%的小腦發(fā)育發(fā)生[18]。Stutchfield等[19]對(duì)ASTECS研究做了隨訪，研究人群中的93%可以聯(lián)系到，但是只有51%完成了作為評(píng)估依據(jù)的調(diào)查表。雖然在所調(diào)查科目中，對(duì)于兩組8～15歲的隨訪，未發(fā)現(xiàn)行為和健康方面的差異，但在激素治療組學(xué)習(xí)成績(jī)差者占有更高的比例（17.7%vs 8.5%）。

一些研究已經(jīng)注意到晚期早產(chǎn)產(chǎn)前應(yīng)用糖皮質(zhì)激素造成的代謝和內(nèi)分泌影響，有研究指出產(chǎn)前應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可造成晚期早產(chǎn)兒發(fā)生低血糖。一項(xiàng)納入6 675例32～37周分娩的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，在調(diào)整孕周后，激素暴露嬰兒低血糖發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)為1.60[95%CI（1.24，2.07）]。妊娠期糖尿病孕婦所產(chǎn)嬰兒低血糖發(fā)生率增高[OR，5.65；95%CI（3.84，8.33）][20]。Sifianou等[21]分析了32例計(jì)劃性剖宮產(chǎn)分娩嬰兒的臍帶血，這些嬰兒均為單胎，其母親產(chǎn)前孕周>35周，剖宮產(chǎn)前24 h均接受了單次倍他米松12 mg的治療。另外選取44例孕周、性別、營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)相當(dāng)，沒(méi)有激素暴露的嬰兒作為對(duì)照組。兩組嬰兒的母親均沒(méi)有產(chǎn)前和孕期糖尿病。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，激素暴露組嬰兒臍帶血中的C-肽和血糖增高，由此表明這些嬰兒處于高胰島素血癥狀態(tài)，發(fā)生新生兒低血糖的風(fēng)險(xiǎn)較高。

產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用可影響早產(chǎn)兒年長(zhǎng)后的心血管和代謝健康問(wèn)題，盡管目前對(duì)此還有爭(zhēng)議。有研究對(duì)210例產(chǎn)前應(yīng)用激素的早產(chǎn)兒隨訪到14歲，發(fā)現(xiàn)他們?cè)谇啻浩谑湛s壓和舒張壓都有所增高，這有可能導(dǎo)致以后他們患上臨床高血壓[22]，其中的發(fā)病機(jī)制已在動(dòng)物試驗(yàn)中得到闡明[23]。另有研究納入209例足月產(chǎn)兒童，出生前妊娠30周左右均有激素暴露史，在6～11歲時(shí)，其皮質(zhì)醇機(jī)能對(duì)于心理壓力有明顯亢進(jìn)表現(xiàn)。表明產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素對(duì)于下丘腦-垂體-腎上腺軸的影響較以往想象的時(shí)間要長(zhǎng)[24]。不過(guò)，目前還沒(méi)有產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素對(duì)于晚期早產(chǎn)或足月產(chǎn)嬰兒長(zhǎng)期心血管或代謝影響的數(shù)據(jù)。

綜上所述，盡管已有多項(xiàng)研究證實(shí)晚期早產(chǎn)和足月產(chǎn)產(chǎn)前應(yīng)用糖皮質(zhì)激素對(duì)于新生兒短期有益，但由于缺乏遠(yuǎn)期影響的數(shù)據(jù)和資料，因而此治療方法目前還不能為臨床廣泛接受。相信未來(lái)隨著研究的不斷深入，長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)和資料的逐漸積累，會(huì)對(duì)該方法有更全面的認(rèn)識(shí)。

參考文獻(xiàn)

[1] Liggins G C，Howie R N.A controlled trial of antepartum glucocorticoid treatment for prevention of the respiratory distress syndrome in premature infants[J].Pediatrics，1972，50（4）：515-525.

[2] ACOG.Committee Opinion No.713：Antenatal Corticosteroid Therapy for Fetal Maturation[J].Obstet Gynecol，2017，130（2）：e102-109.

[3] Balci O，Ozdemir S，Mahmoud A S，et al.The effect of antenatal steroids on fetal lung maturation between the 34th and 36th week of pregnancy[J].Gynecol Obstet Invest，2010，70（2）：95-99.

[4] Porto A M，Coutinho I C，Correia J B，et al.Effectiveness of antenatal corticosteroids in reducing respiratory disorders in late preterm infants：randomised clinical trial[J].BMJ，2011，342：d1696.

[5] Ramadan M K，Hussein G，Saheb W，et al.Antenatal corticosteroids in the late preterm period：a prospective cohort study[J].J Neonatal Perinatal Med，2016，9（1）：15-22.

[6] Gyam?-Bannerman C，Thom E A，Blackwell S C，et al.Antenatal betamethasone for women at risk for late pretermdelivery[J].N Engl J Med，2016，374（14）：1311-1320.

[7] Stutchfield P，Whitaker R，Russell I.Antenatal betamethasone and incidence of neonatal respiratory distress after elective caesarean section：pragmatic randomised trial[J].BMJ，2005，331 （7518）：662.

[8] Ahmed M R，Sayed Ahmed W A，Mohammed T Y.Antenatal steroids at 37 weeks，does it reduce neonatal respiratory morbidity？A randomized trial[J].J Matern Fetal Neonatal Med，2015，28（12）：1486-1490.

[9] Nada A M，Shafeek M M，El M M A，et al.Antenatal corticosteroid administration before elective caesarean section at term to prevent neonatal respiratory morbidity：a randomized controlled trial[J].Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol，2016，199（4）：88-91.

[10] Saccone G，Berghella V.Antenatal corticosteroids for maturity of term or near term fetuses：systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials[J].BMJ，2016，355：i5044.

[11] RCOG.Antenatal Corticosteroids to Reduce Neonatal Morbidity and Mortality.Green Top Guideline No.7[M].London：Royal College of Obstetricians and Gynecologists，2010：1-13.

[12] Magee L A，Pels A，Helewa M，et al.Diagnosis，evaluation，and management of the hypertensive disorders of pregnancy：executive summary[J].J Obstet Gynaecol Can，2014，36（5）：416-438.

[13] Liggins Institute.Antenatal corticosteroids given to women prior to birth to improve fetal，infant，child and adult health[A]//New Zealand and Australia Clinical Practice Guidelines 2015[C].New Zealand：The University of Auckland：2015.

[14] Sentilhes L，Sénat M V，Ancel P Y，et al.Prevention of spontaneous preterm birth：Guidelines for clinical practice from the French College of Gynaecologists and Obstetricians（CNGOF）[J].Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol，2017，210（3）：217-224.

[15] Sweet D G，Carnielli V，Greisen G，et al.European Consensus Guidelines on the Management of Respiratory Distress Syndrome-2016 Update[J].Neonatology，2017，111（2）：107-125.

[16] ACOG.Committee Opinion No.677：Antenatal Corticosteroid Therapy for Fetal Maturation[J].Obstet Gynecol，2016，128（4）：e187-194.

[17] SMFM Publications Committee.“Implementation of the use of antenatal corticosteroids in the late preterm birth period in women at risk for preterm delivery”[J].Am J Obstet Gynecol，2016，215（2）：B13-15.

[18] Kugelman A，Colin A A.Late preterm infants：near term but still in a critical developmental time period[J].Pediatrics，2013，132（4）：741-751.

[19] Stutch?eld P R，Whitaker R，Gliddon A E，et al.Behavioural，educational and respiratory outcomes of antenatal betamethasone for termcaesarean section （ASTECS trial）[J].Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed，2013，98（3）：F195-200.

[20] Pettit K E，Tran S H，Lee E，et al.The association of antenatal corticosteroids with neonatal hypoglycemia and hyperbilirubinemia[J].J Matern Fetal Neonatal Med，2014，27（7）：683-686.

[21] Si?anou P，Thanou V，Karga H.Metabolic and hormonal effects of antenatal betamethasone after 35 weeks of gestation[J].J Pediatr Pharmacol Ther，2015，20（2）：138-143.

[22] Doyle L W，F(xiàn)ord G W，Davis N M，et al.Antenatal corticosteroid therapy and blood pressure at 14 years of age in preterm children[J].Clin Sci （Lond），2000，98（2）：137-142.

[23] Sheen J M，Yu H R，Tiao M M，et al.Prenatal dexamethasone-induced programmed hypertension and renal programming[J].Life Sci，2015，132：41-48.

[24] Alexander N，Rosenlocher F，Stalder T，et al.Impact of antenatal synthetic glucocorticoid exposure on endocrine stress reactivity in term-born children[J].J Clin Endocrinol Metab，2012，97（10）：3538-3544.

（收稿日期：2017-10-23）