李麗文 馬宏

【摘要】 慢性心力衰竭（CHF）是各種心血管疾病發(fā)展的終末階段，是導(dǎo)致心臟病患者死亡最主要的原因。近年來有研究表明，血清胱抑素C與心功能水平和心室重構(gòu)密切相關(guān)，可能是慢性心力衰竭的獨(dú)立預(yù)測因子。本文對血清胱抑素C水平與慢性心力衰竭關(guān)系的研究進(jìn)展做一綜述，以期為慢性心力衰竭的早期診斷提供幫助。

【關(guān)鍵詞】 血清胱抑素C； 慢性心力衰竭； 關(guān)系

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2018.10.090 文獻(xiàn)標(biāo)識碼 A 文章編號 1674-6805（2018）10-0181-03

【Abstract】 Chronic heart failure （CHF） is the terminal stage of various cardiovascular diseases and the main cause of death in patients with heart diseases.In recent years，studies have shown that cystatin C，the index of early renal damage，is closely related to chronic heart failure，which include cardiac function and ventricular remodeling.And it may be an independent predictor of chronic heart failure.This article reviews the progress in the study of the relationship between serum cystatin C and chronic heart failure.So as to provide help for the early diagnosis of chronic heart failure.

【Key words】 Serum cystatin C； Chronic heart failure； Relation

First-authors address：The Fourth Affiliated Hospital of Inner Mongolia Medical University，Baotou 014030，China

近年來，高血壓、冠心病等心臟疾病的患病率日趨升高，由此導(dǎo)致慢性心力衰竭的發(fā)病率也呈逐年上升趨勢。慢性心衰有著極高的致死率和致殘率，嚴(yán)重威脅著人類健康。因此早期發(fā)現(xiàn)心力衰竭并進(jìn)行及時(shí)有效的治療，降低其發(fā)病率和死亡率顯得尤為重要。目前臨床醫(yī)生將B型腦鈉肽（BNP）視為診斷心力衰竭的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但多項(xiàng)研究表明BNP對慢性心衰的診斷價(jià)值遠(yuǎn)不如急性心衰，且受年齡、體重、腎功能等多方面影響[1]。故單一通過BNP判斷慢性心力衰竭的嚴(yán)重程度難免出現(xiàn)偏差。因此臨床上急需尋找出對于慢性心力衰竭更有意義的指標(biāo)，以更好的判斷病情和評估治療。近年來有研究表明，血清胱抑素C與慢性心力衰竭心功能和心室重構(gòu)密切相關(guān)，可能是慢性心力衰竭的獨(dú)立預(yù)測因子。本文對血清胱抑素C水平與慢性心力衰竭關(guān)系的研究進(jìn)展做一綜述。

1 血清胱抑素C

血清胱抑素C（Cys-C）是一種由122個(gè)氨基酸殘基組成的低分子量蛋白質(zhì)，是一種半胱氨酸蛋白酶抑制劑[2]。血清Cys-C只能通過腎臟代謝，由于其分子量較低，故能完全經(jīng)腎小球?yàn)V過，在近曲小管被重吸收后被完全代謝分解[3]。所以正常情況下，人體血清中的Cys-C含量是很有限的，且其含量不受年齡、炎癥反應(yīng)、肌肉及飲食的影響。因此，血清Cys-C是反映腎小球?yàn)V過率的理想標(biāo)志物，能較血肌酐、尿素氮更為敏感的反應(yīng)腎臟的損害，目前被認(rèn)為是評價(jià)早期腎損害的指標(biāo)之一[4]。

2 血清胱抑素C與慢性心力衰竭

近期有研究發(fā)現(xiàn)，血清Cys-C不僅能反應(yīng)早期腎損害，它還可能參與了心血管系統(tǒng)疾病的病理生理過程 [5]。經(jīng)過十幾年的研究，學(xué)者們總結(jié)出了血清Cys-C可能是通過以下四種機(jī)制參與心力衰竭的發(fā)生與發(fā)展的。（1）心室重塑：是血清Cys-C參與慢性心衰最可能也是最直接的機(jī)制[6]。研究表明，心室重塑的病理機(jī)制不僅包括心肌細(xì)胞的損傷，還包括細(xì)胞外基質(zhì)重塑。心肌膠原合成與降解失衡是導(dǎo)致心肌細(xì)胞外基質(zhì)重塑發(fā)生的原因[7]。Cys-C作為一種半胱氨酸蛋白酶抑制劑，它能抑制內(nèi)源性半胱氨酸蛋白酶的活性，從而抑制彈力纖維的破壞，并且促進(jìn)膠原纖維的降解，影響心室和血管壁的重塑[8]。早在1990年就有研究發(fā)現(xiàn)，胱抑素C被細(xì)胞分泌后不僅存在于生物的體液中，同樣存在于生物體的心肌纖維中?；诖?，Tsaprailis等[9]曾研究發(fā)現(xiàn)，心肌纖維中高水平的Cys-C能導(dǎo)致膠原蛋白Ⅰ、Ⅲ和纖維細(xì)胞的積累，而纖維化和膠原蛋白Ⅰ、Ⅲ的增加目前已被證實(shí)是心臟功能衰竭的常見原因之一。由此可推之，血清中Cys-C的升高同樣提示了心室的結(jié)構(gòu)已發(fā)生了改變。（2）動脈粥樣硬化：半胱氨酸蛋白酶和半胱氨酸蛋白酶抑制劑C之間的不平衡已經(jīng)顯示在人類動脈粥樣硬化和動脈瘤主動脈病變中。有研究發(fā)現(xiàn)，胱抑素C可以在人的動脈血管壁上產(chǎn)生淀粉樣物質(zhì)，促進(jìn)脂質(zhì)斑塊和纖維帽的形成。同樣有研究通過實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，小鼠血Cys-C表達(dá)降低的同時(shí)，冠狀動脈粥樣硬化的發(fā)生率也在隨之減小[10]。推測其機(jī)制可能是由于血清Cys-C抑制了體內(nèi)半胱氨酸蛋白酶的活性，使得細(xì)胞內(nèi)多余物質(zhì)的清除受到影響，進(jìn)而造成細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)生及降解失衡，這種失衡持續(xù)發(fā)展就會使動脈管壁發(fā)生粥樣硬化[11]。（3）氧化應(yīng)激： Dandana等[12]研究發(fā)現(xiàn)血清Cys-C水平與谷胱甘肽等氧化應(yīng)激參數(shù)水平呈正相關(guān)趨勢，推測血清Cys-C可能促進(jìn)或參與了氧化應(yīng)激發(fā)生，介導(dǎo)心肌細(xì)胞的凋亡。（4）炎癥機(jī)制：有研究表明血清Cys-C與超敏C反應(yīng)蛋白、MMP-9等炎癥因子呈正相關(guān)趨勢，推測其可能通過參與體內(nèi)的炎癥反應(yīng)促進(jìn)心力衰竭的發(fā)生[13]。

與此同時(shí)，臨床方面的研究也有很大進(jìn)展。Sarnak等人在矯正腎功能的影響因素后，率先發(fā)表了血清Cys-C是老年人心力衰竭的獨(dú)立危險(xiǎn)因素的研究結(jié)果[14]。Patel等[15]研究發(fā)現(xiàn)高水平的血清Cys-C與左室質(zhì)量增加和室間隔增厚有關(guān)。Huerta 等[16]通過對140名患有射血分?jǐn)?shù)保留性心力衰竭的高血壓患者研究發(fā)現(xiàn)，血清Cys-C增加了血管的舒張功能障礙，與射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭有關(guān)，且結(jié)果獨(dú)立于腎功而存在。王超權(quán)等[17]研究發(fā)現(xiàn)，高血清Cys-C的缺血性心力衰竭患者，其住院病死率及再入院率均明顯增加。尹杰[18]通過隨訪觀察和回歸分析，得出高水平的血清Cys-C是慢性心衰患者近期預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素的結(jié)論。美國Matana等[19]經(jīng)過研究發(fā)現(xiàn)，血清Cys-C水平與心衰嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，從而得出血清Cys-C水平可用于心力衰竭的診斷和危險(xiǎn)分層的結(jié)論。美國的一項(xiàng)大樣本量研究，對社區(qū)老人進(jìn)行八年隨訪后發(fā)現(xiàn)，當(dāng)血清Cys-C>1.2mg/L時(shí)心血管事件的發(fā)生率更高[20]。Tang等[21]通過臨床研究發(fā)現(xiàn)，血清胱Cys-C水平的升高與晚期左心室舒張功能障礙和右心室收縮功能障礙呈正相關(guān)趨勢。

但也有研究表明，血清Cys-C水平與慢性心衰之間關(guān)聯(lián)并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，尚不能將用其水平評價(jià)慢性心衰的嚴(yán)重程度[22]。另外，血清Cys-C在惡性腫瘤、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、急性腦梗死等疾病中均有升高趨勢，應(yīng)注意鑒別[23]。

BNP作為心衰標(biāo)志物，已獲得國內(nèi)外認(rèn)可。之后有大量研究證實(shí)，超敏C反應(yīng)蛋白、高敏肌鈣蛋白在心衰患者中有輕度升高，且 BNP 聯(lián)合超敏C反應(yīng)蛋白、BNP 聯(lián)合高敏肌鈣蛋白診斷優(yōu)于BNP的單獨(dú)診斷[24]。近些年研究發(fā)現(xiàn)與心衰相關(guān)的生物標(biāo)志物還有很多，如：脂聯(lián)素、內(nèi)皮素、血尿酸、血清胱抑素C、甲狀腺素、D-二聚體等。其中血清胱抑素C由于其檢測項(xiàng)目都包含在常規(guī)化驗(yàn)中，不需額外血液樣本，且其穩(wěn)定性高、半衰期長，具有快速、準(zhǔn)確、經(jīng)濟(jì)、方便等優(yōu)點(diǎn)而日益受到臨床工作者的重視。

慢性心衰患者由于心功能下降，心輸出量減少，從而導(dǎo)致腎血流量降低，腎小球?yàn)V過率下降[25]。而血清Cys-C是反應(yīng)早期腎損害的指標(biāo)，故慢性心衰患者血清Cys-C水平有所升高看似是理所當(dāng)然的。那么就有問題出現(xiàn)了，當(dāng)一個(gè)心衰患者血清Cys-C水平升高時(shí)，無法判定是心衰導(dǎo)致腎功能受損從而導(dǎo)致其水平升高，還是其參與了心衰的發(fā)生發(fā)展過程，是心力衰竭的發(fā)病因素之一。也就是說，血清Cys-C水平與心衰的因果關(guān)系仍然無法明確?；蛘呋谇叭说难芯浚覀兏竽懙耐茰y，這可能是一個(gè)惡性循環(huán)的過程。除此之外，仍存在一些其他的問題，例如：界值如何確定，有哪些影響因素，血清Cys-C水平在慢性心衰中升高的機(jī)制及參與心衰的途徑觀點(diǎn)不一等，以上問題均有待進(jìn)一步研究解決。

參考文獻(xiàn)

[1] Johannes C，Martin K，Theresa A，el al.Quantifying the added value of BNP insuspected heart failure in general practice： an individual patient datameta-analysis[J].Heart，2011，97（12）：959-963.

[2]尹杰.血清胱抑素C水平對慢性心力衰竭患者近期預(yù)后的臨床研究[J].檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)與臨床，2015，12（13）：1848-1849.

[3]魏麗麗，徐新娟，珠勒皮亞·司馬義.血清胱抑素C在高血壓患者腎功能評價(jià)中的應(yīng)用[J]中華高血壓雜志，2014，22（1）：79-80.

[4] Rule A D，Lieske J C.Cystatin C is more than GFR，and this may be a good thing[J].J Am Soc Nephrol，2011，22（5）：795-797.

[5] Salgado J V，Neves F A，Bastos M G，et al.Monitoring renal function：measured and estimated glomerular filtration rates-a review[J].Braz J Med Biol Res，2010，43（6）：528-536.

[6] Tousoulis D，Michalea S，Siasos G，et al.Cystatin-C serum levels and vascular function in heart failure[J].int J cardiol，2014；173（3）：542-544.

[7]高陽，楊國杰.老年心衰患者血清胱抑素C與左心室重構(gòu)的相關(guān)性[J].中國老年學(xué)雜志，2012，32（18）：3890-3891.

[8] Xie L，Terrand J，Boyer J，et al. Association between cystatin C and inflammation in patients with essential hypertension[J].Clin Exp Nephrol，2010，87（4）：628-635.

[9] Tsaprailis G，Boyer J，Chen Q M.Cystatin C increases in cardiac injury： a role in extracellular matrix protein modulation[J].Cardiovasc Res，2010：87（4）：628-635.

[10] Sukhova G K，Wang B，Libby P，et al.Cystatin C deficiency increases elastic lamina degradation and aortic dilatation in apolipoprotein E-null mice[J].Circ Res，2005，96（3）：368-375.

[11] Tousoulis D，Michalea S，Siasos G，et al.Cystatin-C serum levels and vascular function in heart failure[J].Int J Cardiol，2014，173（3）：542-544.

[12] Dandana A，Gammoudi I，Chalghoum A，et al.Clinical utility of serum cystatin C in predicting coronary artery disease in patients without chronic kidney disease[J].J Clin Lab Anal，2014，28（3）：191-197.

[13] Ge C J，Lü S Z，F(xiàn)eng L X，et al.Combined effect of atorvastatin and probucol on plasma cystatin C levels and severity of coronary lesion in patients with borderline coronary lesion[J].Chin Med J，2012，125（14）：2472-2476.

[14] Sarnak M J，Katz R，Stehman-Breen C O，et al.Cystatin C concentration as a risk factor for heart failure in older adults concentration as a risk factor for heart failure in older adults[J].Ann Intern Med，2005，142（7）：497-505.

[15] Patel P C，Ayers C R，Murphy S A，et al.Association of cystatin C with left ventricular structure and function：the Dallas Heart study[J].Circ Heart Fail，2009，2（2）：98-104.

[16] Huerta A，Lopez B，Ravassa S，et al.Association of cystatin C with heart failure with preserved ejection fraction in elderly hypertensive patients：potential role of altered collagen metabolism[J].J Hypertens，2016，34（1）：130-138.

[17]王超權(quán)，徐耕，程剛.血清胱抑素C水平對缺血性心力衰竭患者近期預(yù)后的影響[J].中國循環(huán)雜志，2009，24（1）：28-30.

[18]尹杰.血清胱抑素C水平對慢性心力衰竭患者近期預(yù)后的臨床研究[J].檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)與臨床，2015，12（13）：1848-1849.

[19] Matana A.Can the difference in serum concentration of urea and cystatin C be used in diagnosis and prognosis of heart failure？[J]. Med Hypotheses，2014，83（3）：401-403.

[20] Moran A，Katz R，Smith N L，et al.Cystatin C concentration as a predictor of systolic and diastolic heart failure[J].J Card Fail，2008，14（1）：19-26.

[21] Tang W H，Van L F，Shrestha K，et al.Impact of myocardial function on cystatin C measurements in chronic systolic heart failure[J].J Card Fail，2008，14（5）：394-399.

[22] Peeters J M，Sanders-van W S，Bektas S，et al.Biomarkers inoutpatient heart failure management； Are they correlated to and do they influence clinical judgment[J].Neth Heart J，2014，22（3）：115-121.

[23] Zhang J B，Lyu X H，Wang J，et al.Serum cystatin C and cerebarl microbleeds in patients with acute cerebarl stroke[J].Journal of Clinical Neuroscience，2014，21（2）：268-273.

[24]林敏瑜，劉菁.慢性心衰患者NT-proBNP、血漿肌鈣蛋白I、hs CRP檢測的意義[J].心血管康復(fù)醫(yī)學(xué)雜志，2012，21（4）：379-382.

[25] Qiu S，Wu C，Kato TS，et al.Neutrophil gelatinase-associated lipocalin and cystatin C for the prediction of clinical events in patients with advanced heart failure and after ventricular assist device placement.[J].

J Heart Lung Transplant，2014，33（12）：1215-1222.

（收稿日期：2017-11-10）