楊金東

摘 要：藥品質量是指能滿足規(guī)定要求的需要的特征總和。因此，藥品質量管理體系應包括影響藥品質量的所有因素。其工作內容包括專業(yè)技術和管理技術兩個方面，對影響工作質量的人、機、料、法、環(huán)五大因素進行控制，防止不合格重復發(fā)生，盡可能地減少損失。原料藥，指用于生產各類制劑的原料藥物，但病人無法直接服用的物質。原料藥質量控制是藥品質量管理體系重要環(huán)節(jié)。在實際生產過程中會遇到原料藥產地變更的情況。國內生產藥品制劑所用原料藥的新產地原料藥的質量不得低于原使用的原料藥，并且已獲得國家食品藥品監(jiān)督管理局批準（并獲得GMP認證），而且不應對藥品安全性、有效性和質量可控性產生負面影響。本文對原料藥產地變更對藥品質量的影響進行綜述。

關鍵詞：原料藥；變更；影響

藥品質量是指能滿足規(guī)定要求的需要的特征總和。因此，藥品質量管理體系應包括影響藥品質量的所有因素。其工作內容包括專業(yè)技術和管理技術兩個方面，對影響工作質量的人、機、料、法、環(huán)五大因素進行控制，防止不合格重復發(fā)生，盡可能地減少損失。原料藥，指用于生產各類制劑的原料藥物，是制劑中的有效成份，但病人無法直接服用的物質。原料藥質量控制是藥品質量管理體系重要環(huán)節(jié)。在實際生產過程中會遇到原料藥產地變更的情況。國內生產藥品制劑所用原料藥的新產地原料藥的質量不得低于原使用的原料藥，并且已獲得國家食品藥品監(jiān)督管理局批準（并獲得GMP認證），而且不應對藥品安全性、有效性和質量可控性產生負面影響。本文對原料藥產地變更對藥品質量的影響進行綜述。

1變更原料藥產地對藥品的影響

不同企業(yè)生產的原料藥在雜質種類數(shù)量和總量上會存在很大的差異。變更原料藥產地后雜質的控制，直接關系到藥品的質量安全性[1]。原料藥在雜質主要有殘留溶劑、無機雜質、有機雜質。有機雜質主要有降解產物、試劑、配位體、催化劑、反應起始物、副產物、中間體等。無機雜質主要有試劑、無機鹽、重金屬、活性炭等。殘留溶劑主要有四氯化碳（4ppm）、N，N-二甲基乙酰胺（1090ppm）、甲基環(huán)己烷（1180ppm）、1，2-二氯乙烯（1870ppm）、環(huán)己烷（3880ppm）、1，1-二氯乙烷（8ppm）、1，1，1-三氯乙烷（1500ppm）、2-甲氧基乙醇（50ppm）、氯仿（60ppm）、1，1，2-三氯乙烯（80ppm）、1，2-二甲氧基乙烷（100ppm）、嘧啶（200ppm）、甲酰胺（220ppm）、正己烷（290ppm）、氯苯（360ppm）、二氧雜環(huán)己烷（380ppm）、二氯甲烷（600ppm）、乙烯基乙二醇（620ppm）、N，N-二甲基甲酰胺（880ppm）、甲苯（890ppm）、N-甲基吡咯烷酮（4840ppm）、戊烷、甲酸、乙酸、二甲亞砜、異丙基苯、乙酸異丁酯、乙酸甲酯、3乙醚、丙酮、苯甲醚、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、戊醇、甲基異丙酮、甲基四氫呋喃、石油醚、乙酸丁酯、甲基異丁酮、2-甲基-1-丙醇、乙酸丙酯等。原料藥產地變更不能僅依靠注冊質量標準的檢測辦法，必須做充分的產品研發(fā)建立有效的檢測方法。原料藥雜質的測定方法主要有直止接測定（HPLC、TLC、HPCE、GC等）和間接測定（溶液的顏色檢查等），如胡曉、唐小海、謝永美、楊丹、霍曉方等采用RP-HPLC法測定S-奧美拉唑鈉及其有關物質的含量；劉淑平、王東凱、高斐等采用RP-HPLC法測定注射用奧美拉唑鈉中奧美拉唑及有關物質含量；韓木南、陳曉輝、其其格等采用高效液相色譜法測定L-肌肽原料藥的含量及其有關物質。袁耀佐、吳宇寧、趙衛(wèi)等采用丙酸增強電噴霧離子化效率液質聯(lián)用法推定硫酸依替米星檢出有關物質的結構[2-5]。

2變更原料藥產地對藥品溶出度的影響

早在幾十年前就有人指出，藥物在體內吸收速度常常由溶解的快慢而決定。大多數(shù)口服固體制劑在給藥后必須經吸收進入血液循環(huán)，達到一定血藥濃度后方能奏效，從而藥物從制劑內釋放出并溶解于體液是被吸收的前提。溶出度是指藥物從片劑等固體制劑在規(guī)定溶劑中溶出的速度和程度。如果某些藥物迅速被人體吸收，可能產生明顯的不良反應，藥物的溶解速度極為緩慢，可能影響藥效，所以制劑中藥物的溶出速率應予以控制。不同原料藥企業(yè)，會帶來原料藥不同的粉體學特征。粉體學是研究固體粒子集合體（稱為粉體）的表面性質、力學性質、電學性質等內容的應用科學。粉體粒子大小會影響溶出度和生物利用度，粉體的流動性、相對密度等性質會影響散劑、膠囊劑、片劑等按容積分劑量的準確性，粉體的密度、分散度及形態(tài)等性質會影響藥物混合的均勻性等。

3對企業(yè)變更控制

原料藥產地變更除了考察原料藥生產企業(yè)的資質外，還應考察變更后原料藥合成路線、設備等，評估變更可能帶來的質量影響并做相關實驗研究。當原料藥質量特性可能出現(xiàn)對制劑產品質量不利的影響時，應要求原料藥供貨企業(yè)提高質量，如不能滿足要求應考慮其他供應商。根據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理局的要求修改說明書等的補充申請，由省、自治區(qū)、直轄市（食品）藥品監(jiān)督管理部門受理并審批。申請人在提交紙質資料之前，應先完成電子申請程序，在國家食品藥品監(jiān)督管理局網站申請 、修改、保存、打印、核對電子文檔和紙質文檔的數(shù)據(jù)核對碼一致。申報資料主要有新舊產地原料藥的質量標準；對變更原料藥產地后藥品制劑有關物質檢查、含量測定等方法的適用性進行驗證；藥品批準證明文件及其附件的復印件、《藥品生產許可證》、營業(yè)執(zhí)照、《藥品生產質量管理規(guī)范》認證證書；新舊產地原料藥的質量對比研究資料；對變更前后藥品制劑質量比對研究，證明原料藥產地產地并未引起制劑質量發(fā)生變化；對使用新產地原料藥生產的3批制劑進行3～6個月加速試驗及長期留樣穩(wěn)定性考察等。

參考文獻：

[1]RP-HPLC法測定S-奧美拉唑鈉及其有關物質的含量[J].胡曉，唐小海，謝永美，楊丹，霍曉方，劉愛，侯敬萍，宋航.中國藥房.2009（22）

[2]RP-HPLC法測定注射用奧美拉唑鈉中奧美拉唑及有關物質含量[J].劉淑平，王東凱，高斐，趙鵬，張印策.沈陽藥科大學學報. 2006（06）

[3]高效液相色譜法測定L-肌肽原料藥的含量及其有關物質[J].韓木南，陳曉輝，其其格，紀曉影，畢開順.中國藥學雜志.2009（14）

[4]丙酸增強電噴霧離子化效率液質聯(lián)用法推定硫酸依替米星檢出有關物質的結構[J].袁耀佐，吳宇寧，趙衛(wèi)，王昉，蘇曉春，譚力，張玫，胡昌勤.中國藥學雜志. 2015（20）

[5]藥品制劑中所用原料藥產地變更關鍵問題探討[J].史繼峰，王亞敏，劉璐.中國新藥雜志.2014（08）