畢 瑞,張 波,尹建威,楊 亮
(榆林市第二醫(yī)院:1.婦產(chǎn)科;2.消化內(nèi)科;3.呼吸內(nèi)二科;4.神經(jīng)內(nèi)二科,陜西榆林 719051)
孕產(chǎn)婦腦靜脈竇血栓(CVST)雖較少見,但因臨床表現(xiàn)復(fù)雜,早期診斷困難,即便目前影像學(xué)技術(shù)及治療水平有明顯提升,患者病死率仍高達(dá)5%~30%,存活者也可能出現(xiàn)肢體活動及認(rèn)知功能障礙等后遺癥,影響生活質(zhì)量[1]。目前研究多認(rèn)為明確CVST發(fā)生的高危因素,采取針對性干預(yù)措施有助于提升患者預(yù)后,且有報道指出凝血及纖溶功能紊亂,尤其是纖維蛋白原降解產(chǎn)物(FDP)、D-二聚體(D-D)升高可能是CVST的高危因素[2]。抗凝血酶Ⅲ(ATⅢ)對凝血酶有一定抑制作用,其能夠通過與傳統(tǒng)凝血及纖溶指標(biāo)不同的角度反映患者凝血功能[3],可能也有助于預(yù)測CVST的發(fā)生,但目前針對性探討其對CVST診斷作用的研究尚少。本研究納入137例存在CVST高危風(fēng)險的孕產(chǎn)婦,進(jìn)一步探討了ATⅢ對早期診斷該疾病的價值,現(xiàn)報道如下。
1.1一般資料 對2012年1月至2017年1月于本院住院分娩的137例孕產(chǎn)婦進(jìn)行前瞻性隨訪研究,本研究已獲得本院倫理委員會批準(zhǔn),納入患者及其家屬均知情且簽署同意書。納入標(biāo)準(zhǔn):病歷資料完整;首次產(chǎn)檢時發(fā)現(xiàn)D-D>4 mg/L或FDP>4 mg/L,并同時開展ATⅢ監(jiān)測;單胎。排除標(biāo)準(zhǔn):年齡<18歲;孕前存在原發(fā)性癲癇、顱內(nèi)感染等神經(jīng)系統(tǒng)疾病。失訪標(biāo)準(zhǔn):因CVST以外的因素導(dǎo)致人工終止妊娠;自主要求退出研究者。對所有孕產(chǎn)婦持續(xù)隨訪,參考《中國顱內(nèi)靜脈系統(tǒng)血栓形成診斷和治療指南》[4]確診CVST,并將CVST患者納入觀察組,其他研究對象納入對照組。觀察組21例,妊娠年齡18~45歲,平均(32.0±8.2)歲;孕末期發(fā)病4例,其中1例口服避孕藥,1例妊娠高血壓綜合征,2例直接誘因不明;產(chǎn)褥期發(fā)病17例,其中產(chǎn)后2 d發(fā)病1例,產(chǎn)后6 d發(fā)病1例,產(chǎn)后1~2周發(fā)病15例;伴糖尿病4例,高血壓5例;癥狀表現(xiàn):意識不清伴抽搐5例,步態(tài)不穩(wěn)2例,肢體偏癱3例,明顯頭痛19例。對照組116例,妊娠年齡18~44歲,平均(31.7±8.1)歲;其中3例口服避孕藥,7例妊娠高血壓綜合征,伴糖尿病17例,伴高血壓21例。2組研究對象年齡、基礎(chǔ)疾病情況比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。
1.2方法 所有研究對象在妊娠12周產(chǎn)檢時,采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測血漿ATⅢ水平,相關(guān)試劑盒由上海信然生物技術(shù)有限公司生產(chǎn)。同時,統(tǒng)計12周產(chǎn)檢時血小板計數(shù)(PLT)、凝血酶原時間(PT)、D-D、FDP水平,對比2組上述指標(biāo)的差異,分析首次產(chǎn)檢時血漿ATⅢ水平對早期診斷CVST的價值。
2.1診斷、治療及轉(zhuǎn)歸 觀察組21例患者血栓形成部位:乙狀竇15例次,橫竇14例次,矢狀竇8例次,大靜脈2例次,海綿竇1例次。由于12周產(chǎn)檢時已將此部分納為重點關(guān)注對象,因此在出現(xiàn)相關(guān)癥狀時立即開展CT、MRI等診斷方案,確診疾病。確診后立即開展抗凝治療,包括應(yīng)用肝素鈉、接觸性溶栓、全身靜脈溶栓等,并開展對癥治療。經(jīng)治療后1例死亡,5例遺留偏癱、失語、癲癇等后遺癥,15例痊愈無后遺癥。
2.22組研究對象各檢測指標(biāo)水平對比 觀察組ATⅢ水平明顯更低,PT明顯更長,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。2組研究對象PLT、D-D、FDP水平比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。
表1 2組研究對象各檢測指標(biāo)水平比較
2.3ATⅢ與其他指標(biāo)的相關(guān)性評分 經(jīng)Pearson相關(guān)分析,ATⅢ水平與PT呈顯著負(fù)相關(guān)(r=-0.806,P=0.001),線性擬合曲線見圖1。ATⅢ水平與PLT呈弱正相關(guān)(r=0.201,P=0.033),但不具備臨床意義。ATⅢ水平與D-D、FDP均無顯著相關(guān)性(r=-0.187、0.048,P>0.05)。
2.4ATⅢ對早期診斷CVST的效能分析 ATⅢ對早期診斷CVST的ROC曲線見圖2,其曲線下面積為0.849(標(biāo)準(zhǔn)誤為0.044,P=0.001,95%CI=0.762~0.935),ATⅢ的最佳截斷值為72.8%,此時靈敏度為0.857,特異度為0.698,約登指數(shù)為0.555。
2.5CVST發(fā)生的多因素回歸分析 納入ATⅢ(≥72.8%賦值0,<72.8%賦值1)及PT、PLT、D-D、FDP(≥中位數(shù)賦值1,<中位數(shù)賦值0)為自變量,以是否發(fā)生CVST(是賦值1,否賦值0)為因變量,經(jīng)Logistic回歸分析,顯示僅ATⅢ偏低是CVST發(fā)生的獨立危險因素(OR=2.711,P=0.001,95%CI=2.100~5.331)。
圖1 ATⅢ與PT相關(guān)性的線性擬合曲線
圖2 ATⅢ對早期診斷CVST的ROC曲線
CVST是特殊的缺血性腦血管病類型,發(fā)病率占所有腦卒中的0.5%~1.0%[5],在妊娠及產(chǎn)褥期孕產(chǎn)婦中發(fā)病率則相對較高,且主要發(fā)病于妊娠晚期及產(chǎn)褥期,黃啟濤等[6]開展大樣本回顧性研究,顯示孕產(chǎn)婦CVST的發(fā)生率約為0.48‰,近年國家二胎政策開放,孕產(chǎn)婦CVST的發(fā)病率可能增加,探尋可靠的檢測指標(biāo)對早期預(yù)測診斷該疾病有一定臨床意義。目前研究多認(rèn)為孕產(chǎn)婦CVST發(fā)病率較高的原因包括[7]:妊娠后期血液處于高凝狀態(tài)、妊娠嘔吐及分娩失血促進(jìn)血栓形成。另外,子宮、陰道等器官靜脈直接與顱內(nèi)靜脈及靜脈竇相互溝通,來自盆腔及周邊系統(tǒng)的細(xì)菌或血栓隨血液逆流至顱內(nèi)靜脈系統(tǒng),也會增加該病發(fā)病率[8]。
血液高凝狀態(tài)是CVST的危險因素之一,孫成梅等[9]報道顯示D-D及纖維蛋白原升高是該疾病發(fā)生的危險因素,但該研究是對已確診CVST患者的回顧性分析,雖然說明D-D等指標(biāo)能夠在開展影像學(xué)檢查之前輔助診斷CVST,但仍無法說明凝血功能指標(biāo)對早期預(yù)測性診斷CVST的價值。迪麗努爾等[10]探討了孕產(chǎn)婦D-D、FDP等凝血及纖溶功能指標(biāo)的變化趨勢,指出分娩前孕婦D-D及FDP水平均明顯升高,提示在妊娠晚期高凝狀態(tài)較普遍,且由于上述指標(biāo)的正常區(qū)間已明顯高于普通人,因此,在妊娠晚期進(jìn)一步對D-D、FDP等劃分危險區(qū)間欠缺臨床意義。袁恩武等[11]則指出妊娠期間凝血及纖溶功能指標(biāo)的變化具備一定的規(guī)律性,并給出了妊娠早期D-D、FDP的正常參考區(qū)間,分別為0.00~4.11、0.00~3.99 mg/L,這為本研究奠定了基礎(chǔ)。本研究納入對象在首次產(chǎn)檢時即出現(xiàn)D-D>4 mg/L或FDP>4 mg/L,參考前述研究,說明納入對象是隨訪發(fā)生CVST的高危人群,但本研究顯示,僅21例患者出現(xiàn)CVST,說明依靠D-D和FDP可能仍不能有效反映孕婦的凝血及纖溶功能。
本研究引入血漿ATⅢ這一指標(biāo),首先發(fā)現(xiàn)在觀察組中該指標(biāo)明顯低于對照組,提示該指標(biāo)可能對預(yù)測CVST有一定價值,這與鄧群英等[12]報道相符。本研究同時發(fā)現(xiàn)ATⅢ水平與PLT、D-D、FBP等均無顯著相關(guān),或相關(guān)性較弱,不具備臨床意義,這說明該指標(biāo)與其他指標(biāo)對凝血的影響機(jī)制不同,因此能夠作為傳統(tǒng)凝血功能指標(biāo)的補(bǔ)充。許燕京等[13]對膿毒癥并發(fā)彌散性血管內(nèi)凝血的研究也有類似結(jié)果。ROC曲線顯示該指標(biāo)能夠有效預(yù)測未來CVST的發(fā)生,表明該指標(biāo)對早期預(yù)測性診斷CVST有較高價值。ATⅢ主要作用于血液中其他具備絲氨酸為中心的活化凝血因子,如因子Ⅱa、Ⅶ等,對蛋白酶也有抑制作用,是重要的抗凝物質(zhì),其水平下降可導(dǎo)致血栓形成[14],早期發(fā)現(xiàn)該指標(biāo)水平過低,可能預(yù)示孕產(chǎn)婦未來出現(xiàn)CVST的風(fēng)險提升,本研究直接證實ATⅢ偏低是CVST發(fā)生的獨立危險因素(OR=2.711,P=0.001)。
本研究21例患者經(jīng)及時診治后,僅出現(xiàn)1例死亡,但5例患者殘留各種后遺癥,其療效與白琳等[15]報道結(jié)果接近,提示目前仍難以有效控制該疾病,臨床仍需要對疾病重點預(yù)防,故對妊娠早期常規(guī)檢出凝血及纖溶功能異常對象,建議進(jìn)一步檢測該指標(biāo),以更好地指導(dǎo)預(yù)防CVST。
綜上所述,ATⅢ對早期預(yù)測性診斷孕產(chǎn)婦CVST有一定價值,值得關(guān)注。
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