戴藝

[摘要] 青少年發(fā)病成年型糖尿病MODY屬于高度異質(zhì)性單基因遺傳病，主要臨床特點(diǎn)為兒童青少年起病，輕度高血糖，輕度糖耐量異常，陽性家族史，滿足常染色體顯性遺傳規(guī)律。目前，已發(fā)現(xiàn)了13個(gè)基因與MODY發(fā)病相關(guān)。MODY2（葡萄糖激酶GCK突變）是常見類型，致病基因在胰島β細(xì)胞表達(dá)，導(dǎo)致β細(xì)胞功能部分失活引起高血糖。MODY發(fā)病相關(guān)基因研究進(jìn)展使得早期診斷成為可能，避免誤診為I型或2型糖尿病。該文就MODY2發(fā)病機(jī)制和相關(guān)的基因診斷進(jìn)行綜述。

[關(guān)鍵詞] 兒童；青少年；高血糖；MODY2；糖尿病；基因診斷

[中圖分類號(hào)] R587.1 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1672-4062（2017）12（a）-0191-02

青少年發(fā)病成年型糖尿?。╩aturity onset diabetes of young，MODY）屬于高度異質(zhì)性單基因遺傳病，常染色體顯性遺傳，發(fā)病年齡早，且較常見于兒童和青少年[1]。1974年由Tattersall等首次報(bào)道一個(gè)家系[2]。目前，已發(fā)現(xiàn)了13種MODY亞型， MODY約占糖尿病的1%～3%，兒童發(fā)生率21～45/1 000 000，成人100/1 000 000[3]，常誤診為Ⅰ型或2型糖尿病。其中，MODY2占MODY的10%～60%左右[4，9]。診斷依靠基因分析。我國(guó)目前只有部分家系報(bào)道[5]。尚無全國(guó)的患病率數(shù)據(jù)。

1 青少年MODY2的發(fā)病機(jī)制

MODY2由于葡萄糖激酶基因（glucokinase，GCK）突變[6]，導(dǎo)致胰島β細(xì)胞分泌功能缺陷，而非胰島素抵抗。1992年，F(xiàn)roguel 等[7]首次報(bào)道。GCK是由465個(gè)氨基酸構(gòu)成的相對(duì)分子質(zhì)量為50 000的單體蛋白，屬于已糖激酶，是糖代謝過程中第一個(gè)限速酶，特異性將葡萄糖磷酸化為6磷酸葡萄糖，編碼基因在7號(hào)染色體短臂，包括11個(gè)內(nèi)含子和12個(gè)外顯子。MODY2患者GCK突變導(dǎo)致酶部分失活，但仍保持了近50%正常功能[8]。GCK突變主要包括兩種，失活及激活。激活突變會(huì)出現(xiàn)持續(xù)性的高胰島素血癥性低血糖，完全失活突變會(huì)出現(xiàn)永久性的新生兒糖尿病，部分失活導(dǎo)致MODY2[9]。MODY發(fā)病基因單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphism，SNP）構(gòu)成2型糖尿病的多基因遺傳背景。

GCK存在胰島β細(xì)胞和肝細(xì)胞中，胰島β細(xì)胞中的GCK受到葡萄糖濃度的調(diào)節(jié)，血糖的升高導(dǎo)致GCK的活性升高，促進(jìn)了糖代謝，產(chǎn)生ATP，關(guān)閉了胰島β細(xì)胞表面中的K+通道，Ca2+出現(xiàn)內(nèi)流使胰島素釋放入血[10]。GCK的突變導(dǎo)致葡萄糖激酶表達(dá)受影響，降低活性，使胰島β細(xì)胞降低了對(duì)于葡萄糖的敏感性下降，提高了胰島素分泌閾值，降低胰島素分泌。肝臟GCK受胰島素水平的調(diào)節(jié)，血液胰島素激活肝細(xì)胞GCK導(dǎo)致葡萄糖轉(zhuǎn)變成為6-磷酸葡萄糖，合成肝糖原。如果GCK出現(xiàn)變化，使葡萄糖激酶的表達(dá)受到影響，降低肝糖原的合成，提高葡萄糖，以此就會(huì)導(dǎo)致高血糖[11]。

2 CGK和β細(xì)胞的聯(lián)系

1992年，研究人員[10]在圣路易斯華盛頓大學(xué)實(shí)驗(yàn)室中第一次克隆了人的GCK，發(fā)現(xiàn)具有多個(gè)外顯子、獨(dú)立胰腺及肝臟啟動(dòng)子；之后還對(duì)于多個(gè)MODY家系連鎖進(jìn)行了全面的研究，研究結(jié)果表示其中有14個(gè)和葡萄糖激酶連鎖，有45個(gè)不同種類的GCK的突變。截止到目前，相關(guān)文獻(xiàn)顯示，有1441個(gè)家系的表征存在620種的GCK突變。GCK處于染色體7P中[12]，現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的GCK基因突變類型的相序主要包括：葡萄糖激酶外顯子7中的無義突變；GAG和TAG；相關(guān)人員還報(bào)道了兩個(gè)外顯子錯(cuò)義突變，突變葡萄糖激酶因?yàn)閾p傷β細(xì)胞的葡萄糖感受功能，以此使胰島素?zé)o法正常分泌。在2011年，報(bào)道了中國(guó)的高血糖家庭[13]，發(fā)現(xiàn)GCK中的全新錯(cuò)義突變——E339K，此突變會(huì)降低葡萄糖激酶合成，并且還會(huì)導(dǎo)致GCK的穩(wěn)定性及活力有所降低。總體來說，GCK突變會(huì)對(duì)葡萄糖激酶造成影響，從而對(duì)胰島的分泌功能造成影響，引起血糖升高[14]。①基因的突變降低葡萄糖激酶基因酶；②基因突變對(duì)蛋白結(jié)構(gòu)造成了影響，并且也對(duì)酶的穩(wěn)定性造成了一定的影響；③基因突變降低了葡萄糖激酶基因的活力；④基因突變對(duì)葡萄糖激酶基因和相應(yīng)蛋白的協(xié)調(diào)作用造成了一定的影響，從而導(dǎo)致葡萄糖磷酸化潛力有所降低，以此降低胰島β細(xì)胞和葡萄糖的敏感性，所以在用餐之后的肝糖原合成會(huì)有所缺陷，以此導(dǎo)致出現(xiàn)高血糖[15]。

3 MODY2診斷與基因診斷

兒童起病的高血糖患者，血糖輕度升高，并且時(shí)間較長(zhǎng)，高達(dá)數(shù)月或者多年。糖化血紅蛋白輕度升高；父母或曾父母有2型糖尿病史，沒有相關(guān)并發(fā)癥，或者父母沒有糖尿?。惶悄土吭囼?yàn) 2 h血糖的增值70%在3 mmol/L以下， 95%在5 mol/L以下，>6 mmol/L 的并不常見[16]。這種患兒高度懷疑MODY。MODY2診斷只能根據(jù)基因分析。臨床醫(yī)生對(duì)MODY2認(rèn)知不足，疾病臨床表現(xiàn)沒有特異性，容易誤診為I型或2型糖尿病，因此需要大數(shù)據(jù)對(duì)臨床進(jìn)行指導(dǎo)[17]。

目前多個(gè)國(guó)家的研究學(xué)者要求有以下病史特點(diǎn)的患兒進(jìn)行基因檢測(cè)：①空腹血糖的輕度升高，并且時(shí)間較長(zhǎng)，高達(dá)數(shù)月或者多年，并且糖化血紅蛋白的輕度升高；②父母沒有相關(guān)并發(fā)癥的2型糖尿病患者，或者父母沒有糖尿?。虎跲GTT 2 h血糖的增值在3 mmol/L以下。

研究人員在對(duì)大量I型糖尿病患者調(diào)查發(fā)現(xiàn)，如果患者滿足以下標(biāo)準(zhǔn)，那么GCK突變的檢測(cè)陽性率上升到50%左右。①胰島素抗體陰性；②家族中連續(xù)三代都具有糖尿病；③每天的胰島素量在0.5 U/（kg.d）以下，糖化紅血蛋白在7%以下。

目前發(fā)現(xiàn)GCK基因突變有200多個(gè)，包括單堿基突變或小片段缺失、插入，包括錯(cuò)義突變、移碼突變、無義突變等。

對(duì)單基因病的致病基因分析可以通過定位克隆、物理圖譜、候選基因法等實(shí)現(xiàn)。從20世紀(jì)90年代開始Sanger 到2009年全外顯子組測(cè)序技術(shù)的開展，有助實(shí)現(xiàn)高精度SNP檢測(cè)，是發(fā)現(xiàn)更多單基因病的方法，多重鏈接探針擴(kuò)增技術(shù)（MLPA）可以檢測(cè)基因拷貝數(shù)變化和大片段重復(fù)、缺失。已經(jīng)開展的全基因組外顯子檢測(cè)被認(rèn)為有助于單基因病分子診斷。目前，一代測(cè)序是驗(yàn)證MODY2的標(biāo)準(zhǔn)[18]。

綜上所述，GCK突變導(dǎo)致MODY2的特點(diǎn)就是早發(fā)、持續(xù)的空腹血糖升高，有家族史，臨床表現(xiàn)與I型和2型糖尿病無特異性，容易誤診為I型或2型糖尿病。確診需要基因分析。

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（收稿日期：2017-09-06）