李存桂 鄒德穎 楊浩 姚彥莉 陳果 許海

1青海紅十字醫(yī)院兒科（西寧 810000）；2鄂州市鄂鋼醫(yī)院兒科（436000湖北鄂州）；3湖北中醫(yī)藥大學(xué)黃家湖醫(yī)院婦科（武漢430065）

真性（中樞性）性早熟（central pre?cocious puberty，CPP）也稱促性腺素釋放 激 素（gonadotropin?releasing hor?mone，GnRH）依賴性早熟，是兒科常見分泌疾病，由于發(fā)育年齡提前，骨成熟加速，可導(dǎo)致患兒最終成年身高（FAH）低于遺傳靶身高（TH），治療的關(guān)鍵在于改善患兒最終成年身高［1］。促性腺激素類似物（gonadotropin?re?leasing hormone analog，GnRHa）是治療真性性早熟的首選藥物，可抑制性激素分泌，減緩骨齡進(jìn)展抑制骨骼成熟而改善成年身高［2］。本文采取隨機(jī)對(duì)照研究的方法，探討生長(zhǎng)激素聯(lián)合GnRHa對(duì)真性性早熟女孩性激素及生長(zhǎng)發(fā)育的影響，分析其可能作用機(jī)制，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象選擇2013年6月至2016年5月收治的真性（中樞性）CPP女孩35例為研究對(duì)象，其中中途失訪3例，最終納入32例。均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科分會(huì)內(nèi)分泌遺傳代謝學(xué)組《對(duì)中樞性（真性）性早熟診斷和治療的建議》［3］相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，排除其他器質(zhì)性疾病者。經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，告知研究事項(xiàng)，患兒家屬均簽署知情同意書，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組各16例。觀察組：發(fā)病年齡6.5～7.6歲，平均（7.32±0.24）歲；治療年齡9.6～10.5歲，平均（10.15±0.24）歲；乳房Tanner分期：Ⅲ期13例，Ⅳ期3例。對(duì)照組：發(fā)病年齡6.4～7.8歲，平均（7.35±0.32）歲；治療年齡9.5～10.6歲，平均（10.20±0.31）歲；乳房Tanner分期：Ⅲ期14例，Ⅳ期2例。兩組患兒發(fā)病年齡、治療年齡、乳房Tan?ner分期比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 方法對(duì)照組給予促腺激素類藥物曲普瑞林（深圳翰宇藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20054351，規(guī)格 1 mL：100 μg）肌肉注射，首劑80～100 μg，2周后重量1次，以后60～8 μg，1次/4周；觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用生長(zhǎng)激素金磊賽增（長(zhǎng)春金賽藥業(yè)有限責(zé)任公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字S20063034，規(guī)格2 000萬 U/200 μg/1.0 mL）皮下注射，0.1 U/（kg.d）。兩組治療時(shí)間均＞12個(gè)月，觀察組平均治療時(shí)間（13.21±1.45）個(gè)月，對(duì)照組平均治療時(shí)間（17.02±2.12）個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 性激素治療前、治療后3個(gè)月，采用GnRH激發(fā)試驗(yàn)，靜脈注射曲普瑞林100 μg，于0、30、60、90、120 min采血檢測(cè)黃體生成素（luteotropic hor?mone，LH）、卵泡刺激素（Follicle stim?ulating hormone，F(xiàn)SH）。檢驗(yàn)方法：免疫化學(xué)發(fā)光法。

1.3.2 生長(zhǎng)發(fā)育指標(biāo)治療期間，每3個(gè)月測(cè)量身高、體質(zhì)量，每6個(gè)月行左手正位X線檢測(cè)骨齡（BA），計(jì)算體質(zhì)指數(shù)（BMI），預(yù)測(cè)成人身高（PAH），分析對(duì)BA身高標(biāo)準(zhǔn)差分值（HtSDSBA）。BA測(cè)量采用G?P圖譜法；PAH采用Greulich?Pyle法，遺傳靶身高（THt）=（父親身高 + 母親身高?13 cm）/2；HtS?DSBA參照《中國(guó)0?18歲兒童青少年生長(zhǎng)圖表》計(jì)算。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，性激素等計(jì)量用表示，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或配對(duì)t檢驗(yàn)，乳房Tanner分期等計(jì)數(shù)資料用卡方檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 性激素治療前，兩組LH、FSH比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組LH、FSH均明顯低于同組治療前（P＜0.01），觀察組LH、FSH均明顯低于對(duì)照組（P＜0.05，P＜0.01）。見表1。

2.2 生長(zhǎng)發(fā)育指標(biāo)治療前，兩組身高等資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組BMI雖略有升高，但與治療前比較差異亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），身高、BA、HtSDSBA、PAH等明顯高于同組治療前（P＜0.05，P＜ 0.01）；觀察組身高、HtSDSBA、PAH等明顯高于對(duì)照組（P＜0.05），兩組BA、BMI比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

2.3 不良反應(yīng)兩組治療期間甲狀腺功能、肝腎功能、糖代謝指標(biāo)均正常，也無其他不良反應(yīng)發(fā)生。

3 討論

促性腺激素類似物是一種人工合成促性腺激素釋放激素，通過競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合垂體促性腺激素受體，抑制下丘腦?垂體?性腺軸功能，延緩骨齡成熟，通過身高年齡對(duì)骨齡的追趕、年齡對(duì)骨齡的追趕改善預(yù)測(cè)成年身高和最終成年身高［4］。但由于骨齡進(jìn)展減慢的同時(shí)，使生長(zhǎng)脈沖性分泌振幅降低，一定程度減慢了生長(zhǎng)速度［5］。聯(lián)合一定劑量的生長(zhǎng)激素是抑制促性腺激素類似物治療過程中生長(zhǎng)速度過慢的有效方法。真性性早熟女孩由于下丘腦?垂體?卵巢功能被提前激活，提前分泌促性腺，增加垂體LH、FSH分泌，進(jìn)而引起內(nèi)外生殖器發(fā)育與第二性征呈現(xiàn)。國(guó)外相關(guān)研究表明，聯(lián)合生長(zhǎng)激素治療可提高真性性早熟女孩下丘腦?垂體性腺軸功能，進(jìn)而抑制性激素分析［6］。國(guó)內(nèi)學(xué)者吳靜等［7］通過81例真性性早熟女孩前后對(duì)照研究中，報(bào)道醋酸曲普瑞林聯(lián)合生長(zhǎng)激素治療可明顯降低患兒血清LH、FSH含量，本文研究結(jié)果也支持這一觀點(diǎn)。

表1 兩組真性性早熟女性治療前后性激素水平比較Tab.1 Comparison of sex hormone levels in two groups of girls with genuine precocious puberty before and after treatment（n=16）±s

表1 兩組真性性早熟女性治療前后性激素水平比較Tab.1 Comparison of sex hormone levels in two groups of girls with genuine precocious puberty before and after treatment（n=16）±s

組別觀察組對(duì)照組t值P值LH（mIu/mL）FSH（mIu/mL）治療前22.02±3.45 21.95±3.54 0.057 0.914治療后2.01±0.32 4.46±0.62 14.046＜0.01 t值 P值23.101 ＜0.01 19.466 ＜0.01治療前12.86±2.12 12.82±2.24 0.052 0.915治療后2.20±0.42 3.21±0.52 6.044 0.010 t值 P值19.730 ＜0.01 16.716 ＜0.01

表2 兩組真性性早熟女孩治療前后生長(zhǎng)發(fā)育指標(biāo)比較Tab.2 Comparison of the growth and development indexes of two groups of true precocious girls before and after treatment（n=16）±s

表2 兩組真性性早熟女孩治療前后生長(zhǎng)發(fā)育指標(biāo)比較Tab.2 Comparison of the growth and development indexes of two groups of true precocious girls before and after treatment（n=16）±s

注：t1，P1，兩組治療前比較；t2，P2，觀察組治療前后比較；t3，P3，對(duì)照組治療前后比較；t4，P4，兩組治療后比較

組別觀察組對(duì)照組t1，P1 t2，P2 t3，P3 t4，P4時(shí)間治療前治療后治療前治療后身高（cm）128.65±4.56 142.12±3.65 128.70±4.25 136.56±4.52 0.032，0.924 9.225，0.000 5.067，0.012 3.828，0.025 BA（年）10.58±0.52 11.24±0.45 10.56±0.53 11.32±0.46 0.108，0.735 3.839，0.030 4.331，0.016 0.497，0.425 BMI（kg/m2）16.75±2.12 17.34±2.22 16.72±2.23 17.82±2.31 0.039，0.916 0.769，0.136 1.370，0.075 0.599，0.342 HtSDSBA-1.87±0.43-1.04±0.45-1.86±0.44-1.55±0.38 0.065，0.906 5.334，0.014 2.133，0.034 3.464，0.024 PAH（cm）150.65±2.34 159.12±2.45 150.72±2.42 154.36±2.50 0.083，0.912 10.001，＜0.01 4.185，0.016 5.439，0.012

進(jìn)一步分析表明，兩組患者治療前后BA比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明聯(lián)合應(yīng)用生長(zhǎng)激素并未增加患兒骨齡，HtSDSBA是一個(gè)反應(yīng)身高年齡對(duì)骨齡追趕的有效指標(biāo)，本文研究中，觀察組（-1.04±0.45）明顯高于對(duì)照組（-1.55±0.38），提示聯(lián)合生長(zhǎng)激素能更好地實(shí)現(xiàn)年齡對(duì)骨齡的追趕。無論是治療后真實(shí)身高還是預(yù)PAH，觀察組均明顯高于對(duì)照組，提示生長(zhǎng)激素聯(lián)合GnRHa有助于達(dá)成改善真性性早熟女性身高的目的。但本文研究局限性缺乏對(duì)生長(zhǎng)激素聯(lián)合GnRHa可能作用機(jī)制的分析，由于樣本數(shù)量較少，且缺乏對(duì)生長(zhǎng)速度、潛在副作用的分析，均是今后要努力探索的方向。

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