韓峰，周瑩

（1.中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院 感染科，遼寧 沈陽 110021；2.中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 傳染科，遼寧 沈陽 110001）

近年來，我國一般人群中乙肝表面抗原攜帶率已降至7.18%[1]，但總體來說，慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）的治療目前還沒有突破性的進(jìn)展，干擾素和核苷（酸）類似物[Nucleos（t）ide analogues，NAs]治療，仍是目前的治療方案。NAs治療需要長(zhǎng)療程甚至終身服藥，除療效外，藥物的副作用同樣是醫(yī)生和患者都密切關(guān)注的問題。在中國現(xiàn)有國情下，仍有相當(dāng)數(shù)量的患者應(yīng)用非一線藥物替比夫定和阿德福韋酯治療。阿德福韋酯長(zhǎng)期治療的腎臟損傷眾所周知，多個(gè)研究均表明其有一定的腎臟毒性并與劑量相關(guān)[2-3]，但由于價(jià)格低廉，在基層醫(yī)院仍有廣泛應(yīng)用。而替比夫定由于其更好的e抗原血清轉(zhuǎn)換率[4]及為妊娠B類藥物在e抗原陽性的CHB患者和妊娠患者中，被推薦使用。近年的研究表明，替比夫定可以提高CHB患者的腎小球?yàn)V過率（glomerular filtration rate，GFR），改善患者的腎臟功能[5]。目前認(rèn)為e腎小球?yàn)V過率（eGFR）是評(píng)價(jià)腎臟功能最敏感的指標(biāo)，本文對(duì)應(yīng)用替比夫定和阿德福韋酯治療的CHB患者的血清e(cuò)GFR水平進(jìn)行回顧性分析，旨在了解2種藥物治療對(duì)eGFR的影響，為及時(shí)調(diào)整治療方案提供線索。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2013年1月-2014年12月中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院感染科和中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院住院或門診就診的CHB患者共118例，年齡20～60歲，診斷標(biāo)準(zhǔn)符合我國《慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）》，適宜并接受了阿德福韋酯（adefovir dipivoxil，ADV）或替比夫定（Telbivudine，L-DT）單藥抗病毒治療的初治CHB患者，依從性好并規(guī)律復(fù)查，L-DT單藥治療組67例，ADV單藥治療組51例，L-DT用量為600 mg/d，ADV用量為10 mg/d。排除明確的肝硬化以及合并其他可能影響腎功能疾病的患者，包括高血壓、糖尿病、惡性腫瘤、代謝性疾病及急慢性腎臟疾病等。

1.2 方法

收集記錄患者治療基線、治療后24周和52周時(shí)患者的腎臟功能檢查結(jié)果。采用慢性腎病相關(guān)公式（CKD-EPI）計(jì)算腎小球?yàn)V過率。eGFR=141 min（Scr/κ，1）α max（Scr/κ，1）-1.209×0.993 年齡 [1.018，如果是女性][1.159，如果是黑人]。女性的κ為0.7，男性的κ為0.9；女性的α為0.329，男性的α為0.411。min是取Scr/κ或1的最小值，Max是取Scr/κ或1的最大值。

其中eGFR單位為ml/（min·1.73 m2），血清肌酐單位為mg/dl，1 mg/dl=1 μmol/L×0.01131，年齡單位為歲。腎功能輕度受損定義為60 ml/（min·1.73 m2）＜eGFR＜90 ml/（min·1.73 m2）。CR 正常值為男性 59 ～104 μmol/L，女性45～84 μmol/L。觀察治療過程血清e(cuò)GFR的動(dòng)態(tài)變化。比較替比夫定治療組和阿德福韋酯治療組52周時(shí)血清e(cuò)GFR的差異。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)和百分?jǐn)?shù)（%）表示，應(yīng)用χ2檢驗(yàn)。不同時(shí)間點(diǎn)的比較采用重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)的方差分析，再用配對(duì)t檢驗(yàn)進(jìn)行兩兩比較，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者基線特征

共有118例患者納入分析。所有入選患者中，男性96例，女性22例，年齡22～56歲，平均（38.47±13.91）歲，體重48～89 kg，平均（67.63±12.14）kg，ALT 86～ 335 IU/ml，平均（140.41±98.24）IU/ml。基線時(shí)L-DT組與ADV組間性別、年齡、體重、ALT、CR及eGFR比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（見表1）。兩組治療前后CR和eGFR值的比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（見表 2）。

2.2 抗病毒治療過程中CR和e-GFR的動(dòng)態(tài)變化

治療前后均未觀察到CR高于正常值上限（ULN）或較基線升高＞0.50 mg/dl患者，但L-DT組和ADV組均有約20%患者eGFR低于正常值。重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)的方差分析提示，對(duì)于CR的測(cè)量，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=4.922，P=0.024），組間與時(shí)間變化趨勢(shì)的比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=30.142，P=0.000）。同樣對(duì)于eGFR的測(cè)量，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=6.340，P=0.007），組間與時(shí)間變化趨勢(shì)的比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=59.004，P=0.000）。每組不同時(shí)間比較差異也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，3個(gè)時(shí)間點(diǎn)再做配對(duì)t檢驗(yàn)，見表3。

表1 替比夫定聯(lián)合阿德福韋酯治療患者基線特點(diǎn)的比較

表2 治療前后CR、eGFR值的比較

2.3 L-DT和ADV治療對(duì)eGFR影響的比較

L-DT組中，基線時(shí)有20.90%（14/67）的患者eGFR＜90，治療52周時(shí)下降至5.97%（4/67）；而ADV組則由基線時(shí)19.61%（10/51）升至52周時(shí)23.53%（12/51）。兩組中以eGFR衡量的腎功能受損患者的構(gòu)成比，在基線時(shí)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），52周時(shí)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表3 兩組數(shù)據(jù)組內(nèi)比較的統(tǒng)計(jì)結(jié)果

表4 L-DT和ADV治療52周時(shí)eGFR分布較基線變化 [eGFR/ml/（min·1.73 m2），例（%）]

3 討論

NAs是CHB抗病毒治療的最常用藥物。隨著接受治療的患者越來越多，療程越來越長(zhǎng)，NAs的副作用也越來越受重視。2012年歐洲肝病學(xué)會(huì)指出：對(duì)所有患者應(yīng)進(jìn)行基線腎臟風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估；抗乙肝病毒治療前和治療期間定期監(jiān)測(cè)腎功能。Cr值是評(píng)估腎臟功能的主要指標(biāo)，但存在一定的限制性，而GFR是評(píng)估個(gè)體的腎功能更準(zhǔn)確的指標(biāo)[6]，考慮患者年齡、性別、種族和體型等變量，但實(shí)際測(cè)量難度很大。GFR的水平可由公式估計(jì)，即eGFR，是目前評(píng)估腎功能的最佳指標(biāo)之一。

本文分析118例CHB患者分別接受L-DT和ADV治療52周過程中Cr及eGFR變化的趨勢(shì)，結(jié)果顯示，ADV組Cr較基線水平有所升高，L-DT組CR則呈逐步降低，本研究發(fā)現(xiàn)，Cr值的變化都是在ULN以內(nèi)的，即使Cr比較差異升高，其值也在正常范圍，且升高幅度 ＜0.50 mg/dl（44.21 μmol/L），很難判斷這種變化是否有其臨床意義。而采用eGFR衡量腎功能時(shí)，有20.34%（24/118）的患者基線eGFR介于60～90 ml/（min·1.73 m2）之間，提示有輕度的腎功能受損。考察治療前后以eGFR衡量的腎功能受損情況，顯然更有實(shí)際的臨床意義。本研究顯示，治療52周時(shí)與基線比較，L-DT組eGFR升高，而ADV組降低，P＜0.017。進(jìn)一步的統(tǒng)計(jì)顯示，L-DT組中，腎功能受損患者的構(gòu)成比，由基線時(shí)的20.90%（14/67）降至52周時(shí)的5.97%（4/67），而ADV組則由19.61%（10/51）升至23.53%（12/51）。進(jìn)一步提示L-DT對(duì)腎功能的保護(hù)作用，也與國內(nèi)其他研究相印證[7-8]。但有個(gè)澳門的研究[9]顯示，L-DT治療96周時(shí)eGFR雖較基線升高，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而對(duì)于基線腎功能受損的患者，其腎功能可得到一定程度的改善。本文及其他研究均認(rèn)為，L-DT對(duì)腎功能的保護(hù)作用與其抗病毒治療的療效，如ALT復(fù)常率和HBV DNA轉(zhuǎn)陰率，無統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)（數(shù)據(jù)未列出），即這種對(duì)腎功能保護(hù)作用并非來自于乙肝患者抗病毒治療后肝臟功能的改善[10]。

本文的種種不足之處可能造成與其他研究結(jié)果的差異。本文為回顧性研究，在選取病例以及患者藥物選擇的時(shí)候缺乏客觀性和隨機(jī)性。CR的測(cè)量方法各地略有差異也導(dǎo)致結(jié)果比較時(shí)難以統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。另外一個(gè)重要因素，eGFR的計(jì)算公式為歐美制定，當(dāng)時(shí)納入的分析人群平均年齡為50.6歲，88%為白種人，12%為黑色人種，并不包括黃種人。實(shí)際上當(dāng)研究對(duì)象為黑人時(shí)，有個(gè)1.159的修正系數(shù)，有理由猜測(cè)，黃色人種的修正系數(shù)應(yīng)該介于1～1.159之間，而目前亞洲的研究均按白種人計(jì)算。因此，此公式在估算腎功能正常的年輕亞洲患者時(shí)，可能會(huì)錯(cuò)誤估其eGFR值，導(dǎo)致一部分腎功能正?；颊弑徽J(rèn)為腎功能受損，進(jìn)而導(dǎo)致eGFR改善至正常的比率被高估。我國學(xué)者對(duì)此提出了矯正公式，但應(yīng)用者少，其實(shí)用性有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

總之，L-DT在抗乙肝病毒治療過程中對(duì)患者的腎功能有一定保護(hù)作用，特別是對(duì)治療初期就有輕度腎功能受損患者效果更顯著，但機(jī)制不明，而且這種腎臟保護(hù)作用似乎并不依賴于抗病毒的療效?？挂腋尾《局委熯^程中腎功能的監(jiān)測(cè)應(yīng)進(jìn)一步引起重視，單純監(jiān)測(cè)肌酐水平不足以早期發(fā)現(xiàn)腎功損傷，應(yīng)大力推廣eGFR的應(yīng)用。我國乙型肝炎患者眾多，有必要各學(xué)科協(xié)作，找到一個(gè)適合中國人的eGFR計(jì)算公式，并設(shè)計(jì)大樣本、多中心、隨機(jī)對(duì)照的前瞻性研究，以明確L-DT對(duì)腎功能的保護(hù)作用和機(jī)制，指導(dǎo)臨床用藥，讓抗病毒治療變得更高效、更安全。

參 考 文 獻(xiàn)：

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