曹少紅，李敏

(安徽醫(yī)科大學(xué)附屬安慶醫(yī)院消化內(nèi)科，安徽 安慶 246003)

由胃炎、胃黏膜萎縮、腸化生、不典型增生到腸型胃癌是目前公認(rèn)的發(fā)展模式，該發(fā)展模式的機(jī)制尚不明確，可能與幽門(mén)螺桿菌(HP)感染有關(guān)[1]。有證據(jù)表明[2-3]HP陽(yáng)性患者發(fā)生胃癌的風(fēng)險(xiǎn)是HP陰性患者的3～6倍，HP陽(yáng)性患者發(fā)生腸化生及萎縮的概率是普通人群的4.5～9倍，胃黏膜腸化生患者發(fā)生胃癌的概率是普通人群的6倍。國(guó)內(nèi)外共識(shí)[4-5]均將胃黏膜萎縮和(或)腸化生列為HP根除適應(yīng)證。目前國(guó)內(nèi)HP處于感染率高、耐藥率高、不良反應(yīng)大及根除率低的狀態(tài)，探索HP根除新方法迫在眉睫。近些年微生態(tài)制劑為根除HP帶來(lái)了福音，一些益生菌菌株對(duì)HP能表現(xiàn)出抑制活性、降低HP負(fù)荷、減少抗生素相關(guān)不良反應(yīng)及提高根除率，益生菌能否產(chǎn)生影響取決于菌株、劑量及其使用時(shí)機(jī)。Sheu等[6]首次臨床實(shí)驗(yàn)證實(shí)益生菌預(yù)處理能降低HP負(fù)荷量及提高其根除率。筆者就益生菌預(yù)處理聯(lián)合四聯(lián)療法對(duì)根除HP的影響及其能否減少抗生素的使用療程作一探討，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2016年12月1日至2017年7月1日安徽醫(yī)科大學(xué)附屬安慶醫(yī)院門(mén)診及住院患者127例，入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)初次經(jīng)14C-尿素呼氣試驗(yàn)(14C-UBT)診斷為HP陽(yáng)性者；(2)經(jīng)胃鏡和(或)病理證實(shí)胃黏膜萎縮和(或)腸化生；(3)入組前對(duì)研究方案知情并同意配合治療和隨訪者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)嚴(yán)重的心、腦、肺、肝、腎功能不全，自身免疫情況低下者；(2)對(duì)研究過(guò)程中所服用藥物有過(guò)敏史者；(3)既往有HP根除史；(4)妊娠或哺乳期婦女；(5)治療前4周內(nèi)使用過(guò)抗生素或鉍劑者，治療前2周內(nèi)用過(guò)質(zhì)子泵抑制劑、H2受體拮抗劑、胃黏膜保護(hù)劑者。經(jīng)倫理委員會(huì)審查并同意。

1.2 方法

1.2.1治療藥物 艾司奧美拉唑鎂腸溶片(每粒20 mg，阿斯利康制藥有限公司，批號(hào)：161125)，枸櫞酸鉍鉀膠囊(每粒110 mg，麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠，批號(hào)：161014)，克拉霉素緩釋片(每粒0.5 g，海南普利制藥有限公司，批號(hào)：161003)，呋喃唑酮片(每粒0.1 g，山西云鵬制藥有限公司，批號(hào)：161019)，雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊(每粒210 mg，上海信誼藥業(yè)有限公司，，批號(hào)：161112，主要成分為雙歧桿菌、嗜酸乳桿菌、腸球菌)，尿素[14C]膠囊(上海欣科醫(yī)藥有限公司)。

1.2.2服藥方法 采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為A、B、C三組，A組42例予以標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)療法：艾司奧美拉唑鎂腸溶片(每次20 mg，飯前口服，每天2次)，枸櫞酸鉍鉀膠囊(每次220 mg，飯前口服，每天2次)，克拉霉素緩釋片(每次0.5 g，飯后口服，每天2次)，呋喃唑酮片(每次0.1 g，飯后口服，每天2次)，療程2周；B組43例先予以雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊(每次420 mg，飯前口服，每天2次)預(yù)處理2周，后予以標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)療法治療2周；C組42例先予以雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊(每次420 mg，飯前口服，每天2次)預(yù)處理2周，后予以標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)療法1周。

1.2.3療效評(píng)價(jià) 療程結(jié)束4周后復(fù)查14C-UBT，若檢測(cè)值<150 dpm，則HP陰性，可判定根除成功，反之，則根除失敗。密切隨訪各組患者不良反應(yīng)事件發(fā)生情況。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行資料分析。觀測(cè)資料中的計(jì)量數(shù)據(jù)，多組間整體分析為單因素方差分析，兩兩比較為L(zhǎng)SD-t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料則行整體+分割χ2檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 各組患者基本資料比較

三組年齡、性別及14C初始值比較，均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見(jiàn)表1。

表1 各組基本資料比較

2.2 各組HP根除率比較

B組與A組比較(χ2=1.321，P=0.250)，A組與C組比較(χ2=0.730，P=0.393)，均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；B組根除率明顯高于C組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.308，P=0.021)，見(jiàn)表2。

表2 各組HP根除率比較

2.3 各組藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率比較

B、C組不良反應(yīng)事件發(fā)生率明顯低于A組(χ2=6.224，P=0.013，χ2=9.820，P=0.002)，C組與A組不良反應(yīng)事件發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.155，P=0.694)。見(jiàn)表3。

3 討論

近些年報(bào)道，我國(guó)HP對(duì)抗生素耐藥呈上升趨勢(shì)，第5次感染共識(shí)指出：國(guó)內(nèi)HP原發(fā)耐藥率克拉霉素占20%～50%，甲硝唑占40%～70%，左氧氟沙星占20%～50%，阿莫西林占0～5%，四環(huán)素占0～5%，呋喃唑酮占0～1%，隨著克拉霉素三聯(lián)療法根除率下降，以及非鉍劑四聯(lián)療法未獲得高根除率，目前國(guó)內(nèi)推薦鉍劑四聯(lián)作為主要的經(jīng)驗(yàn)性根除方案，且推薦療程為10～14 d?？股啬退幖翱股叵嚓P(guān)不良反應(yīng)，使得HP根除面臨挑戰(zhàn)，胃腸道微生態(tài)的興起為其指引了方向。

表3 各組藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率

1989年Bhatia等[7]首次證明益生菌能抑制體外HP。之后Michetti等[8]第一次提出單用益生菌能降低人體內(nèi)HP的負(fù)荷卻不能完全根除HP的觀點(diǎn)。Johnson-Henry等[9]的小鼠實(shí)驗(yàn)揭示益生菌預(yù)處理能將HP負(fù)荷量由100%下降到50%，并能減輕其胃腔內(nèi)炎癥。 Dajani等[10]實(shí)驗(yàn)提示益生菌預(yù)處理較同步治療更能提高HP根除率及降低不良反應(yīng)。國(guó)內(nèi)彭昕等[11]實(shí)驗(yàn)研究顯示益生菌預(yù)處理較后處理根除率高。以上實(shí)驗(yàn)提示益生菌預(yù)處理對(duì)根除HP可能更有積極作用。在該實(shí)驗(yàn)中，雖然B組根除率在數(shù)值上高于A組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1998年有報(bào)道[12]外源性益生菌的攝入能減少抗生素相關(guān)性副作用，其功能變化可能與減少腸道刺激和維持細(xì)菌多樣性有關(guān)。近年來(lái)，Bumjo等[13]利用16S rRNA基因的高通量測(cè)序方法進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)研究表明，益生菌減少腸道菌群組成的不平衡并限制了HP根除過(guò)程中耐藥菌的生長(zhǎng)，McFarland等[14-15]單株益生菌及多株益生菌混合物的薈萃分析，益生菌能減少抗生素相關(guān)不良反應(yīng)，該實(shí)驗(yàn)中A組與B組，A組與C組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，證明益生菌聯(lián)合四聯(lián)療法能減少不良反應(yīng)事件的發(fā)生。

該實(shí)驗(yàn)中，益生菌預(yù)處理聯(lián)合四聯(lián)療法雖能降低不良反應(yīng)，但在根除率上差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能因?yàn)闃颖玖科?，其能否在臨床推廣需臨床進(jìn)一步驗(yàn)證。目前，國(guó)內(nèi)外對(duì)益生菌的使用時(shí)機(jī)尚無(wú)統(tǒng)一定論，有學(xué)者認(rèn)為[16]益生菌后處理可能比預(yù)處理臨床效果更顯著，該實(shí)驗(yàn)僅對(duì)預(yù)處理展開(kāi)了實(shí)驗(yàn)，未來(lái)仍需更大規(guī)模的臨床實(shí)驗(yàn)探索其最適當(dāng)?shù)挠盟帟r(shí)機(jī)。另外，本實(shí)驗(yàn)(B、C組)在益生菌使用基礎(chǔ)上對(duì)抗生素的使用療程亦進(jìn)行了比較，雖差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但就減少抗生素大量使用以降低抗生素耐藥從而提高HP根除率的遠(yuǎn)期愿景，值得臨床更多實(shí)驗(yàn)方案加以探索。

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