賈紅玲 蘇連明 張杰 金大偉 艾江 劉秋梅 黃麗紅 梁思琦

[摘要] 鈣衛(wèi)蛋白（calprotectin）是一種具有抗炎、抗微生物、抗增殖、參與細(xì)胞信號(hào)傳遞等多種生物學(xué)功能，能與鈣結(jié)合的不均一的復(fù)合蛋白質(zhì)，且其穩(wěn)定性高，不受環(huán)境、溫度影響，在腸道發(fā)生炎癥的情況下含量升高，也可評(píng)價(jià)腸道炎癥的活動(dòng)性，可客觀評(píng)價(jià)炎癥性腸?。╥nflammatory bowel disease，IBD）疾病活動(dòng)性、臨床治療效果及預(yù)測(cè)疾病復(fù)發(fā)有價(jià)值的亞臨床標(biāo)志物。本文就鈣衛(wèi)蛋白與IBD的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

[關(guān)鍵詞] 鈣衛(wèi)蛋白；潰瘍性結(jié)腸炎；克羅恩??；進(jìn)展

[中圖分類號(hào)] R574 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-9701（2018）07-0165-04

[Abstract] Calprotectin is a heterogeneous complex protein that has been found in recent years and binds to calcium. Calprotectin is a heterogeneous complex protein that has been found to bind calcium in recent years. It has a variety of biological functions such as anti-inflammatory， anti-microbial， anti-proliferation， and participating in cell signaling. In the case of intestinal inflammation， the content of calprotectin increases， with high stability and free from the influence of temperature and environment. Calprotectin is not destroyed by enzymes， bacteria and can evaluate the activity and treatment effect of inflammatory bowel disease（IBD）， and can serve as a subclinical marker for predicting disease recurrence. This article reviews the progresses of calprotectin and inflammatory bowel disease.

[Key words] Calprotectin； Ulcerative colitis； Crohn's disease； Progress

炎癥性腸病包括潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）和克羅恩?。–rohn' disease，CD），是一種慢性非特異性炎癥性疾病，其病因及發(fā)病機(jī)制目前尚不明確，是消化系統(tǒng)常見的腸道疾病，反復(fù)腹痛、腹瀉、黏液膿血便為其主要臨床特點(diǎn)。目前診斷及活動(dòng)性判定主要依靠結(jié)腸鏡檢查+病理活檢。但腸鏡檢查屬侵入性檢查，患者痛苦大、“恐懼感”強(qiáng)、依從性差，限制了其在臨床上的廣泛開展，難以作為炎癥性腸病的早期篩查指標(biāo)，因此，尋求一種簡單、無創(chuàng)、快捷的檢測(cè)方法顯得尤為重要，本文就鈣衛(wèi)蛋白與IBD的研究進(jìn)展進(jìn)行相關(guān)論述。

1 鈣衛(wèi)蛋白

1.1 鈣衛(wèi)蛋白的發(fā)展歷史

鈣衛(wèi)蛋白是由Fagerhold MK等[1]于1980年從中性粒細(xì)胞中分離，并命名L1蛋白質(zhì)，又名MRPS/14或S100A8/A9，是2種S100鈣結(jié)合物[2]。Odink等于1987年指出是與巨噬細(xì)胞游走抑制因子相關(guān)的蛋白質(zhì)；1988年Anderson等根據(jù)氨基酸、cDNA序列及免疫組化染色證實(shí)并報(bào)道該種抗原，同年，Wilkinson等將其命名為鈣衛(wèi)蛋白。Dorin和Freemont等對(duì)其進(jìn)行進(jìn)一步研究證明這些蛋白質(zhì)與S100蛋白質(zhì)家族具有相似的與鈣結(jié)合的特征[3]，后來將此種與能鈣結(jié)合并具有多種生物學(xué)功能的蛋白質(zhì)稱為鈣衛(wèi)蛋白，由兩條重鏈（分子量為14 KD）、一條輕鏈（8 KD）以共價(jià)鍵連接而成，分子量為36 KD，與鈣結(jié)合的蛋白質(zhì)異二聚體，每條單鏈可結(jié)合2個(gè)Ga2+，因此，鈣衛(wèi)蛋白具有耐熱性，且水解性增強(qiáng)。基因排序并定位在lq12-q21染色體上[4]。

1.2 鈣衛(wèi)蛋白的分布

鈣衛(wèi)蛋白在人體體液、體細(xì)胞、組織及排泄物中均可檢出，在兔、鼠等動(dòng)物體內(nèi)也有存在。主要分布在粒細(xì)胞、溶酶體外的細(xì)胞液中約5～15 mg/mL。鈣衛(wèi)蛋白雖分布廣泛，但其含量在不同部位分布不同，細(xì)胞表面表達(dá)也不同。如嗜中性粒細(xì)胞表面鈣衛(wèi)蛋白表達(dá)約占細(xì)胞總蛋白的5%，在健康成人、病毒感染患者血、細(xì)菌感染者的漿中鈣衛(wèi)蛋白含量約分別為0.1～0.6 mg/L、0.1～11.4 mg/L、0.6～11.0 mg/L。在健康成人中，糞便中鈣衛(wèi)蛋白（fecal calprotectin，F(xiàn)C）含量高于血漿中含量，約為6倍，且無性別差異性[5]。FC在室溫下可穩(wěn)定存在7 d，遠(yuǎn)高于鈣衛(wèi)蛋白在血漿中的半衰期5 h[6-7]。

1.3 鈣衛(wèi)蛋白的生物學(xué)特性

近年來，國內(nèi)外大量研究表明，鈣衛(wèi)蛋白具有以下生物學(xué)功能：（1）免疫調(diào)節(jié)作用[8]；（2）抗增殖、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡；（3）抗微生物活性作用，已有實(shí)驗(yàn)證實(shí)，在老鼠體內(nèi)鈣衛(wèi)蛋白可抑制白色念珠菌生長；（4）具有細(xì)胞信號(hào)傳遞功能，通過與細(xì)胞骨架依賴與Ga2+結(jié)合，參與細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳遞；（5）炎癥反應(yīng)中調(diào)節(jié)蛋白，Brun JG等[9]將鈣衛(wèi)蛋白與其抗體分別注入類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎模型的大鼠中，結(jié)果表明局部鈣衛(wèi)蛋白濃度升高可起保護(hù)作用，證明鈣衛(wèi)蛋白作為炎癥調(diào)節(jié)蛋白。

2 鈣衛(wèi)蛋白在IBD中的作用

2.1 鈣衛(wèi)蛋白與IBD的關(guān)系

IBD是反復(fù)腹痛、腹瀉、黏液膿血便為臨床特點(diǎn)的腸道慢性非特異性炎癥性疾病，UC和CD是IBD最常見的兩種形式。IBD在國外為較常見的腸道疾病，隨著我國醫(yī)療水平進(jìn)步，對(duì)IBD的診斷率明顯提高，我國IBD患者的發(fā)病率逐年上升[10]。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，近些年來，我國IBD發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，已達(dá)10/10萬，因此IBD已成為我國消化系統(tǒng)常見腸道疾病之一[11]。目前IBD的診斷金標(biāo)準(zhǔn)為結(jié)腸鏡檢查+病理活檢，但對(duì)患者來說，結(jié)腸鏡檢查心理負(fù)擔(dān)重、依從性差[12]，臨床上廣泛應(yīng)用困難大。評(píng)估IBD疾病活動(dòng)性指標(biāo)主要依靠C-反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、白細(xì)胞（white blood cell，WBC）、血沉（erythrocyte sedimentation rate，ESR）等，C反應(yīng)蛋白等指標(biāo)在許多炎癥情況下均升高，特異性差，對(duì)其影響因素較多，不能準(zhǔn)確反應(yīng)疾病的活動(dòng)性。因此，急需尋找一種能簡單、便捷、無創(chuàng)的檢測(cè)方法來滿足IBD患者的需要。鈣衛(wèi)蛋白作為一種新型炎癥標(biāo)志物，尤其在糞便中含量及穩(wěn)定性均較高，近年來一直被國內(nèi)外學(xué)者所關(guān)注[13]。

2.2 評(píng)價(jià)疾病活動(dòng)性的標(biāo)志物

對(duì)IBD患者的治療目標(biāo)首要為誘導(dǎo)緩解，腸鏡檢查和病理是金標(biāo)準(zhǔn)[14]。鈣衛(wèi)蛋白作為一種非侵入性檢查與IBD內(nèi)鏡分級(jí)呈明顯相關(guān)性（r=0.837，P<0.01），明顯優(yōu)于CRP及ESR（CRP：r=0.797，P<0.01；ESR：r=0.546，P<0.01）[15]；Zamani H等[16]研究表明，73例UC患者進(jìn)行FC檢測(cè)及UC活動(dòng)度（UCAI）評(píng)分，結(jié)果顯示，UC活動(dòng)期和非活動(dòng)期的FC界值為21.4 ng/mL，可以區(qū)分UC活動(dòng)期和非活動(dòng)期（Mayo>2），且98%患者達(dá)到臨床緩解（Mayo<2）的FC值低于21.4 ng/mL。陳金敏等[17]對(duì)81例（25例CD術(shù)后）腸鏡檢查明確診斷為CD患者行FC檢測(cè)，研究表明在結(jié)腸或回結(jié)腸型CD患者中，活動(dòng)期FC水平明顯高于緩解期（P<0.01），F(xiàn)C水平與簡單CD內(nèi)鏡評(píng)分呈正相關(guān)（r=0.802，P<0.01，以250 μg/g為界值，F(xiàn)C預(yù)測(cè)內(nèi)鏡活動(dòng)度的靈敏度和特異度分別為97.1%和71.4%。在術(shù)后患者中，活動(dòng)期及緩解期FC水平均明顯高于腸易激綜合征組（P<0.01），但活動(dòng)期FC水平與緩解期相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），F(xiàn)C在臨界值250 μg/g時(shí)預(yù)測(cè)內(nèi)鏡疾病復(fù)發(fā)的靈敏度和特異度分別為50.0%和66.7%[17]。Dranga M等[18]進(jìn)行一項(xiàng)前瞻性研究，收集包括87例IBD（50例潰瘍性結(jié)腸炎，37例克羅恩?。┙?jīng)結(jié)腸鏡檢查和組織學(xué)檢查確診并進(jìn)行糞便鈣衛(wèi)蛋白測(cè)定。獲得數(shù)據(jù)表明IBD的嚴(yán)重程度和鈣衛(wèi)蛋白水平之間呈線性關(guān)系。

2.3 評(píng)價(jià)藥物治療療效的標(biāo)志物

IBD病情反復(fù)發(fā)作，若未及時(shí)診斷與復(fù)查，可發(fā)生腹痛、血便、腸梗阻、中毒性巨結(jié)腸等癥狀及并發(fā)癥甚至結(jié)腸癌變，因此早期診斷、及時(shí)治療對(duì)于控制疾病活動(dòng)性、延緩疾病進(jìn)展及降低并發(fā)癥發(fā)生至關(guān)重要。IBD病程長、反復(fù)發(fā)作、生活質(zhì)量差，給患者身體和精神上帶來極大的痛苦，評(píng)價(jià)IBD活動(dòng)性目前依靠腸鏡檢查，若能夠提前預(yù)測(cè)疾病復(fù)發(fā)，及時(shí)治療，可使復(fù)發(fā)率大大降低。Burri Z等[19]對(duì)41例UC患者進(jìn)行一項(xiàng)前瞻性觀察研究，每2個(gè)月由主治醫(yī)師采用盲法的方式測(cè)量FC和臨床活動(dòng)性指數(shù)，直到隨訪結(jié)束。26例患者因臨床原因未復(fù)查結(jié)腸鏡。結(jié)果顯示在評(píng)價(jià)治療期間藥物治療的效果可檢測(cè)FC，且FC測(cè)量值之間的變化可能表明臨床復(fù)發(fā)早于腸境檢查。至今，鈣衛(wèi)蛋白預(yù)測(cè)IBD復(fù)發(fā)及活動(dòng)性判定的前瞻性研究樣本相對(duì)較少，Euwis MA等[20]的研究表明CD患者在停用英夫利昔單抗治療后，血清鈣衛(wèi)蛋白能提前預(yù)測(cè)疾病的復(fù)發(fā)，其相關(guān)系數(shù)為1.725（P<0.05）。林松挺[21]對(duì)住院中72例UC患者進(jìn)行糞便FC檢測(cè)，對(duì)中-重度UC患者行靜脈滴注甲強(qiáng)龍后改為口服強(qiáng)的松片、輕度UC患者行美沙拉嗪片劑治療1個(gè)月，51例患者病情緩解，21例患者仍處于活動(dòng)期，并測(cè)得所有患者FC，發(fā)現(xiàn)病情緩解的患者糞便中FC顯著降低，治療前為（382.9±91.5）μg/g，治療后為（79.2±21.6）μg/g（P<0.001），而仍處于活動(dòng)期的患者FC水平處于較高的水平，治療前（370.1±87.3）μg/g，治療后為（342.3±86.7）μg/g（P>0.05）。但FC預(yù)測(cè)藥物療效的臨界值尚需進(jìn)一步研究確定。

3 鈣衛(wèi)蛋白與IBD的預(yù)后評(píng)價(jià)

IBD患者具有復(fù)發(fā)傾向，治療目的為維持和誘導(dǎo)緩解，使患者長期處于疾病緩解期[22]，但目前內(nèi)鏡檢查與活檢不能及時(shí)預(yù)測(cè)IBD的復(fù)發(fā)，且腸鏡檢查患者依從性差，如能早期預(yù)測(cè)IBD復(fù)發(fā)并進(jìn)行早期治療，則對(duì)患者益處極大。Jauregui-Amezaga A等[23]研究表明，F(xiàn)C的含量可預(yù)測(cè)UC患者在3～12個(gè)月期間復(fù)發(fā)。Reiro-Iglesias R等[24]對(duì)53例IBD患者在維持英夫利昔單抗治前24 h內(nèi)及治療后2個(gè)月分別行FC檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)在英夫利昔單抗維持治療前FC水平較高>160 μg/g的IBD患者中，在未來2個(gè)月內(nèi)可預(yù)測(cè)疾病復(fù)發(fā)，其敏感性、特異性分別為91.7%，82.9%。Zhulina等有研究也證實(shí)了FC預(yù)測(cè)IBD復(fù)發(fā)信息的可靠性。另也有研究報(bào)道，IBD患者FC升高，則IBD患者疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)可增加14倍[25]?？梢奆C在炎癥性腸病的活動(dòng)性判定及預(yù)后評(píng)價(jià)等方面均有重要作用，其敏感性、準(zhǔn)確性均優(yōu)于CRP、WBC、PLT等血清學(xué)指標(biāo)，可實(shí)時(shí)對(duì)IBD病情進(jìn)行監(jiān)控，這為將來FC替代常規(guī)的結(jié)腸鏡檢查來判斷IBD的炎癥活動(dòng)與藥物療效，減少痛苦，提高患者的依從性，節(jié)省醫(yī)療費(fèi)用和醫(yī)療資源有重要意義。但目前國內(nèi)外對(duì)于FC與IBD的相關(guān)性研究報(bào)道較少，且不同的研究對(duì)FC界值的界定存在爭議，此結(jié)論尚需大量的臨床試驗(yàn)進(jìn)一步研究來驗(yàn)證。隨著相關(guān)研究的深入。FC在IBD中的應(yīng)用價(jià)值將會(huì)越來越大。

鈣衛(wèi)蛋白作為一種新型炎癥反映標(biāo)記物，自20世紀(jì)至今，具其有檢測(cè)方便、經(jīng)濟(jì)、無創(chuàng)等優(yōu)點(diǎn)，應(yīng)用前景廣闊，但治療過程中不同的藥物可能會(huì)對(duì)糞便鈣衛(wèi)蛋白的含量產(chǎn)生影響，如飲食、飲酒、遺傳因素等。由于FC參考值選取多樣化、個(gè)體化，國內(nèi)對(duì)于FC評(píng)價(jià)IBD疾病活動(dòng)性及預(yù)后評(píng)價(jià)截?cái)嘀瞪形唇y(tǒng)一，仍需進(jìn)一步研究。

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（收稿日期：2017-11-24）