方健 文世民 趙君健 唐志立 張欣平 陳思林

[摘要] 目的 分析替吉奧對照卡培他濱治療絕經(jīng)期婦女晚期乳腺癌的效果、安全性并探討患者預后的影響因素。 方法 以2013年1月～2015年6月南充市中心醫(yī)院腫瘤內(nèi)科收治的絕經(jīng)期婦女晚期乳腺癌患者61例為研究對象，采用隨機數(shù)字表法將患者分為替吉奧組（31例）和卡培他濱組（30例）。對比分析兩組的臨床療效和預后的影響因素。 結(jié)果 替吉奧組及卡培他濱組的總有效率（32.26% vs. 30.00%，χ2=0.036，P=0.849）、疾病控制率（67.74% vs. 63.33%，χ2=0.131，P=0.717），差異均無統(tǒng)計學意義；兩組中位術(shù)后無復發(fā)生存時間差異無統(tǒng)計學意義（5.7個月 vs. 5.1個月，χ2=0.107，P=0.744）；替吉奧組高膽紅素血癥發(fā)生率高于卡培他濱組（χ2=10.227，P=0.001），而卡培他濱組手足綜合癥發(fā)生率高于替吉奧組高膽（χ2=10.377，P=0.001）；無復發(fā)生存時間、轉(zhuǎn)移灶數(shù)目為患者PFS的獨立影響因素。 結(jié)論 替吉奧與卡培他濱治療絕經(jīng)期婦女晚期乳腺癌的臨床療效相當，均能取得較好的療效，不良反應略有差異，但均可耐受。

[關(guān)鍵詞] 絕經(jīng)期婦女；晚期乳腺癌；替吉奧；卡培他濱；影響因素

[中圖分類號] R737.9 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2018）02（b）-0103-04

[Abstract] Objective To analyze the efficacy， safety and the related factors of S-1 and Capecitabine in treatment of advanced breast cancer in postmenopausal women's. Methods From January 2013 to June 2015， 61 cases of menopausal women with advanced breast cancer admitted to Department of Oncology in Nanchong Central Hospital were selected as subjects， and all subjects were randomly divided into S-1 treatment group （31 cases） and Capecitabine treatment group （30 cases） by random number table. The clinical efficacy and prognosis of the two groups were compared and prognostic factors of all patients were analyzed. Results There was no significant difference in rate of ORR （32.26% vs. 30%， χ2=0.036， P=0.849）， DCR （67.74% vs. 63.33%， χ2=0.131， P=0.717） in S-1 group and Capecitabine group， and there was no significant difference in median PFS time between the two groups （5.7 months vs. 5.1 months， χ2=0.107， P=0.744）. The incidence of hyperbilirubinemia of the S-1 group was higher than that of the Capecitabine group （χ2=10.227， P=0.001）， and the incidence of hand foot syndrome of the Capecitabine group was higher than that of the S-1 group （χ2=10.377， P=0.001）. Disease free survival and the number of metastases was independent factors of PFS. Conclusion The clinical efficacy of S-1 and Capecitabine in treatment of advanced breast cancer in postmenopausal women is equivalent， and all can obtain good curative effect， the adverse reaction is slightly different， but all can be tolerated.

[Key words] Menopausal women； Advanced breast cancer； S-1； Capecitabine； Influencing factors

乳腺癌是一種發(fā)病率較高的惡性腫瘤[1]，且發(fā)病率隨年齡增長而升高，50～54歲達到高峰[2-3]。乳腺癌的治療有手術(shù)、放療、化療、靶向治療、內(nèi)分泌治療等方式[4-5]，早期療效較佳，但晚期治療目前仍然是醫(yī)學界一大難題。晚期乳腺癌以化療為主，并結(jié)合放療等多種手段治療[6]。臨床一線化療常用含蒽環(huán)類和紫杉類藥物，但毒副作用嚴重，多數(shù)患者不能耐受[7]?？ㄅ嗨麨I是挽救乳腺癌患者的標準藥物，但其手足綜合征、消化道反應較重，一定程度上限制了臨床應用[8]。替吉奧國外研究較多，國內(nèi)報道較少[9]。絕經(jīng)期婦女作為女性特殊的一類人群，對其罹患乳腺癌后治療的報道也相對較少。因此，本研究采用替吉奧對照卡培他濱對絕經(jīng)期婦女晚期乳腺癌患者進行治療，結(jié)果報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

以2013年1月～2015年6月南充市中心醫(yī)院（以下簡稱“我院”）腫瘤內(nèi)科收治的絕經(jīng)期婦女晚期乳腺癌患者為研究對象。納入標準：①絕經(jīng)期女性患者；②細胞學或組織學診斷為晚期乳腺癌，且有影像學可測量病灶；③預計生存期≥6個月；④曾經(jīng)接受過一線治療及內(nèi)分泌治療失敗的患者（接受化療的患者經(jīng)過4周以上的洗脫期，接受抗代謝治療和內(nèi)分泌治療的患者經(jīng)過2周以上的洗脫期）；⑤無嚴重肝腎功能、心腦血管疾病、胃腸道疾病、化療禁忌證等；⑥知情同意愿意參與本次研究并簽署知情同意書且依從性良好。本研究通過我院醫(yī)學倫理委員會批準。共61例患者符合納入標準，采用數(shù)字表法將患者隨機分為替吉奧治療組（31例）和卡培他濱治療組（30例）。兩組患者中位年齡[57.5（43～68）歲 vs. 56.8（41～69）歲，t=0.681，P=0.497]、分子分型（Luminal A型、Luminal B型、Her-2過表達型和三陰型兩組分別為5、13、7例和6例以及4、11、8例和7例，χ2=0.405，P=0.939）、EOCG評分（評為0、1、2分的例數(shù)兩組分別為4、21、6例和5、16、9例（χ2=1.371，P=0.504）、既往患病情況（既往有肝臟轉(zhuǎn)移者兩組例數(shù)分別為16例和17例（χ2=0.157，P=0.692；既往有肺臟轉(zhuǎn)移者兩組例數(shù)分別為19和16例（χ2=0.395，P=0.530）等一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

1.2.1 替吉奧組 給予替吉奧膠囊（山東齊魯藥業(yè)有限公司，國藥準字H20100150，生產(chǎn)批號：130602NB）治療，根據(jù)患者的體表面積（BSA）決定用藥劑量，40～60 mg/d（BSA≤1.25 m3，劑量 80 mg/d；1.25 m31.5 m3，劑量為120 mg/d），均分早晚兩次服用，連續(xù)給藥28 d，休息14 d，為1個治療周期。

1.2.2 卡培他濱組 給予卡培他濱片（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準字 H20133365，生產(chǎn)批號：130730KG）治療，根據(jù)患者的體表面積（BSA）決定用藥劑量，每次用藥量為1250 mg/m2，每日早晚各服用1次，連續(xù)口服14 d，休息7 d，每3周為1個治療周期。

兩組患者均每6周進行療效評價，至腫瘤進展或出現(xiàn)不可耐受的毒副反應或死亡為止，即無進展生存時間（progression-free survival，PFS）。

1.3 評價標準

完全緩解（complete remission，CR）：所有目標病灶完全消失；部分緩解（partial remission，PR）：基線病灶長徑總和縮小大于30%以上；疾病進展（progressive disease，PD）：基線病灶長徑總和增加大于20%或出現(xiàn)新病灶；疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）：基線病灶長徑總和有縮小但未達PR或有增加但未達到PD。客觀反應率（objective reaction rate，ORR）定義為在治療期間獲得療效評價為PR和CR患者的百分率，即ORR=（PR例數(shù)+CR例數(shù)）/總例數(shù)×100%；疾病控制率（disease control rate，DCR）定義為治療期間獲得療效評價為CR、PR和SD患者的百分率，即DCR=（CR例數(shù)+PR例數(shù)+SD例數(shù)）/總例數(shù)×100%。治療相關(guān)不良反應評價標準參照2010年CTCAE4.0版進行評價[10]。每個化療周期均進行1次安全性評估。

1.4 觀察指標

所有患者入組后即開始隨訪期，隨訪至2017年6月30日。對比分析兩組患者的客觀反應率、疾病控制率以及不良反應等情況。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料用均數(shù)±標準差（x±s）或中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示，兩組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗，生存分析采用Kaplan-Meier法，并使用log-rank檢驗進行比較，計算影響患者生存狀態(tài)的每項相關(guān)因素的相對危險度和95%可信區(qū)間，有意義的因素再納入Cox比例風險回歸模型進行多因素分析，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效

兩組ORR率（χ2=0.036，P=0.849）、DCR率（χ2=0.131，P=0.717）差異均無統(tǒng)計學意義。見表1。

2.2 遠期療效

中位隨訪25個月后，替吉奧組中位PFS為5.7個月（95%CI：3.87～8.63），卡培他濱組中位PFS為5.1個月（95%CI：3.46～6.16），經(jīng)log-rank檢驗，兩組差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.107，P=0.744）。

2.3 安全性比較

兩組患者的不良反應程度主要為1～2級。替吉奧組高膽紅素血癥發(fā)生率更高（χ2=10.227，P=0.001），卡培他濱組手足綜合征發(fā)生率更高（χ2=10.377，P=0.001）。見表2。

2.4 影響患者預后的單因素和多因素分析

單因素分析結(jié)果顯示，有無肝臟轉(zhuǎn)移、術(shù)后無復發(fā)生存時間（disease free survival，DFS）及轉(zhuǎn)移灶數(shù)目與絕經(jīng)期晚期乳腺癌患者的PFS相關(guān)，將有意義的指標進一步納入多因素分析，結(jié)果顯示，DFS、轉(zhuǎn)移灶數(shù)目為PFS的獨立影響因素，DFS時間長及轉(zhuǎn)移灶數(shù)目少者化療效果更好。見表3。

3 討論

隨著我國社會人口老齡化加劇，老年乳腺癌患者逐漸增多[11]。目前，對絕經(jīng)期婦女晚期乳腺癌的報道較少，也無相關(guān)明確診療規(guī)范，老年患者普遍對手術(shù)以及聯(lián)合化療的耐受力差，尚無充分證據(jù)顯示聯(lián)合化療療效優(yōu)于單藥序貫化療。

卡培他濱[12]是一種氟嘧啶脫氧核苷氨基甲酸酯，通過在肝臟內(nèi)代謝轉(zhuǎn)化為5-氟尿嘧啶為發(fā)揮作用。其吸收良好，在腫瘤組織中的濃度較高，靶向性的殺傷腫瘤細胞，依從性良好，單藥具有較強的抗腫瘤活性。替吉奧膠囊[13-14]是一種氟尿嘧啶衍生物類的抗腫瘤藥物，是一種由替加氟（FT）、吉美嘧啶（CDHP）以及奧替拉西鉀（OXO）組成的復方膠囊制劑。FT通過在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成5-FU而發(fā)揮抗腫瘤作用；CDHP可抑制二氫嘧啶脫氫酶，阻止5-FU的降解，從而延長5-FU有效濃度的持續(xù)時間；OXO通過特異性抑制腸道黏膜細胞內(nèi)的乳清酸磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶，從而阻斷5-FU的磷酸化，繼而減輕5-FU對消化道粘膜的損害，最終達到降低消化道毒性的目的。在國外，替吉奧膠囊已被批準用于胃癌、結(jié)直腸癌等多種實體瘤的治療中，其對乳腺癌的臨床研究也在不斷進行[15-16]。

本次研究結(jié)果顯示，替吉奧組及卡培他濱組的ORR率、DCR率、中位PFS時間雖略有差異，但差異均無統(tǒng)計學意義，說明兩組近遠期療效相當，與文獻[17]報道結(jié)果類似。一項采用卡培他濱單藥治療晚期乳腺癌患者的研究顯示其有效率為23.3%，中位PFS為4.7個月[12]，與本文中位PFS 5.1個月也相當。Yuan等[9]采用替吉奧單藥二線化療晚期乳腺患者，其中位PFS為3.3個月，本文結(jié)果相對較高，為5.7個月。

文獻[17-18]報道，替吉奧常見的不良反應為消化道反應、血液毒性等，卡培他濱常見的不良反應為貧血、手足綜合征和腹瀉、惡心嘔吐以及腎功能損害等，兩種藥物毒副作用均較輕微，患者大多耐受良好。本文結(jié)果顯示，兩種藥物不良反應情況基本相當，不良反應1～2級居多，但替吉奧組高膽紅素血癥發(fā)生率更高，而卡培他濱組手足綜合征發(fā)生率更高。原因可能與高膽紅素血癥的發(fā)生與肝臟轉(zhuǎn)移相關(guān)，但與化療周期數(shù)無關(guān)。除了肝轉(zhuǎn)移患者更易出現(xiàn)肝功能損傷之外，引起高膽紅素血癥的發(fā)生原因為替吉奧膠囊中含有DPD酶抑制劑，延緩5-FU失活，導致肝臟蓄積增加，肝臟毒性增加。本研究還探討了影響了兩種藥物治療絕經(jīng)期婦女晚期乳腺癌PFS的相關(guān)影響因素，單因素分析結(jié)果顯示，有無肝臟轉(zhuǎn)移、DFS及轉(zhuǎn)移灶數(shù)目與絕經(jīng)期晚期乳腺癌患者的PFS相關(guān)，將有意義的指標進一步納入多因素分析，結(jié)果顯示，DFS、轉(zhuǎn)移灶數(shù)目為PFS的獨立影響因素，DFS時間長及轉(zhuǎn)移灶數(shù)目少者化療效果更好。與相關(guān)文獻[19-20]報道的老年晚期乳腺癌患者的研究結(jié)果一致。

綜上所述，替吉奧與卡培他濱治療絕經(jīng)期晚期乳腺癌患者的臨床療效相當，其毒副作用稍有差異，但均可耐受，臨床使用較為安全，可在一定程度上太高患者的生存率和生活質(zhì)量，是治療絕經(jīng)期晚期乳腺癌患者的較好選擇。

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