沈亞平 蔣鐵甲

（浙江大學醫(yī)學院附屬兒童醫(yī)院 浙江 杭州310052）

貓叫綜合征（Cri-du-chat綜合征，CDCS，MIM#123450）是一種由5號染色體短臂缺失引起的基因疾病，因此又稱5p缺失綜合征，它的臨床和細胞遺傳學方面于1963年首次被報道[1]。該綜合征最重要的臨床特征包括單調、類似貓叫般的哭聲（綜合征由此得名），獨特的面部畸形，智力障礙和發(fā)育遲緩等臨床表型。該綜合征在活產兒中的發(fā)病率約為1/50000～1/15000，其中約90%的患兒為新發(fā)變異[2]。本文報道1例新生兒貓叫綜合征病例并對近年來相關文獻進行復習。

1.病例

患兒，女，1天，因早產后氣促1天入院?；純合礕4P2，孕32+4周，因“胎膜早破、胎兒宮內窘迫、疤痕子宮、胎兒畸形”剖宮產娩出，羊水正常，臍帶及胎盤未見異常，出生體重1500g，Apgar評分1～5分鐘均為8分（哭聲欠響、膚色紫紅），予清理呼吸道及鼻導管吸氧后，經皮側血氧飽和度升高至94%。無呻吟，無呼吸暫停，無尖叫抽搐，無嘔吐。

查體：神清，反應尚可，四肢動作偏少；T34℃，P148次/分，R46次/分，BP 56/29mmHg；帶氣管插管入科，早產兒貌，雙眼瞳孔等大等圓，顏面部可見4顆大小不等贅生物，前囟平，氣稍促，三凹征不明顯，呼吸不規(guī)則，雙肺呼吸音粗，無羅音，聽診心律齊，心音中，未及明顯雜音，腹平軟，肝肋下1cm可及，質軟，脾肋下未及腫大，四肢肌張力偏低，生理反射欠完善，四肢末梢涼。

家族史：父母體健，有1個6歲的哥哥，體健，否認2系3代類似疾病史。

輔助檢查：血常規(guī)：白細胞計數(shù)：11.88×109/L，中性粒細胞46.4%，紅細胞計數(shù)4.5×1012/L；血生化：總膽紅素163.4μmol/L，直接膽紅素27.5μmol/L；尿常規(guī)：蛋白（+-），紅細胞：8/HP；心超：房間隔缺損，動脈導管未閉，三尖瓣輕度返流，肺動脈高壓；頭顱超聲：左側側腦室擴張；腹部超聲：肝、膽、脾、胰、雙腎未見明顯異常；胸片：兩肺改變較前好，心影飽滿；染色體核型分析：46，XX，del(5)(p14)。

染色體基因芯片分析：經知情同意，采用Affymetrix公司CytoScan?HD芯片對患兒行染色體基因芯片分析，檢出該患兒arr[hg19]5p15.33p14.3(113,576-21,320,061)x1，檢出5號染色體p15.33p14.3區(qū)段內約21.2Mb的缺失變異，包含CTNND2、MARCH6、SEMA5A等46個OMIM基因（見圖1）。ISCA和Decipher數(shù)據庫中已有多例小于本次檢出缺失變異的致病性報道。既往研究表明，5號染色體短臂缺失變異與5p缺失綜合征（貓叫綜合征，Cri-du-Chat，CdCS，MIM#123450）相關，5p缺失綜合征患者因缺失片段大?。?～40Mb）不同而臨床表現(xiàn)各異，但大多數(shù)涉及表型“單音調貓叫樣啼哭、低出生體重、生長發(fā)育落后、顱面部異常（小頭畸形、不對稱圓月臉、寬鼻梁、小頜畸形、內眥贅皮、皮紋異常等）、運動發(fā)育遲緩（嬰兒期肌張力低下）、認知障礙、智力殘疾、精神行為異常（多動癥、注意力不集中、自閉癥等）等，部分患者還可伴隨先天性心臟病和腎病、視神經萎縮、牙齒異常、聽力殘疾等[3]”。

圖1

2.討論

貓叫綜合征疾病嚴重程度、智力發(fā)育和發(fā)育遲緩、預后效果與染色體缺失的大小和位置有關。Niebuhr[4]等人認為5p15.2和5p15.3之間缺失變異區(qū)域是引起5p缺失綜合征表型的關鍵區(qū)域。同時，也有報道認為5p15.2的缺失是造成畸形和智力障礙的原因，5p15.3的近端區(qū)域缺失與“貓似的”哭聲和語言遲緩有關[5]，并且分子研究也已經證實了這些區(qū)域對于特征性信號的重要性[6-8]。

已經定位到CDCS關鍵區(qū)域的基因包括SEMA5A基因[9]，其劑量不足會干擾正常的大腦發(fā)育；CTNND2基因其編碼可能參與腦發(fā)育的特異性神經元蛋白[10]，這些基因與智力殘疾有關。CTNND2基因被發(fā)現(xiàn)可以調節(jié)脊柱和突觸的形成，并在發(fā)育過程中對海馬神經元的功能進行調節(jié)，這可能有助于神經回路的功能改變[11]。

本次報道的病例檢出5號染色體5p15.33區(qū)段內約563kb與5p15.33p14.3區(qū)段內約20.5Mb的缺失變異。芯片結果提示兩個缺失片段中間有約186kb的正常二倍體區(qū)域，鑒于該區(qū)域缺乏供結果分析的有效雜交信號，并結合本實驗室以往檢測數(shù)據進行綜合分析，考慮為軟件報出的結果失真所致。實際上被檢者的5號染色體末端是缺失的，其大小約為21.2Mb，包含CTNND2、MARCH6、SEMA5A等46個OMIM基因，涉及貓叫綜合征的全部關鍵區(qū)域，結合患兒的臨床特征，符合貓叫綜合征的臨床特點。

【參考文獻】

[1]J. Lejeune,J.Lafourcade,R.Berger et al.,3 cases of partial deletion of the short arm of a 5 chromosome. C R Hebd Seances Acad Sci. 1963, 18:3098-102.

[2]P.C.Mainardi, Cri du Chat syndrome, Orphanet J Rare Dis.2006,5(1):33.

[3]B.Zhang,M.Willing,D.K.Grange, et al. Multigenerational autosomal dominant inheritance of 5p chromosomal deletions.Am J Med Genet A.2016.170(3):583-93.

[4]E.Niebuhr,The Cri du Chat syndrome:epidemiology,cytogenetics,and clinical features.Hum Genet. 1978,44(3):227-75.

[5]Q.Wu, E.Niebuhr,H.Yang et al.,Determination of the'critical region' for cat-like cry of Cri-du-chat syndrome and analysis of candidate genes by quantitative PCR. Eur J Hum Genet.2005 ,13(4):475-85.

[6]A.Rodr′1guez-Caballero,D.Torres-Lagares,A. Rodr′1guez-P′erez, et al.,Cri du chat syndrome: a critical review. Med Oral Patol Oral Cir Bucal. 2010 ,15(3):e473-8.

[7]F.Sheth,N.Gohel,T.Liehr et al.,Gain of Chromosome 4qter and Loss of 5pter: an unusual case with features of cri du chat syndrome.Case Rep Genet.2012, doi: 10.1155/2012/153405.

[8]P.C.Mainardi,C.Perfumo,A.Cali et al.,Clinical and olecular characterisation of 80 patients with 5p deletion:enotype-phenotype correlation.J Med Genet.2001,38(3):151-8.

[9]A.D.Simmons,A.W.Püschel,J.D.McPherson,et al.,Molecular cloning and mapping of human Semaphorin F from the Cri-duchat candidate interval Biochem Biophys Res Commun.1998,242(3):685-91.

[10]M.Medina,R.C.Marinescu, J.Overhauser,et al.,Hemizygosity of δ-catenin (CTNND2) is associated with severe mental retardation in cri-du-chat syndrome. Genomics.2000,63(2):157-64.

[11]J.Arikkath,I.-F.Peng,G.N.Yu et al.,Delta -catenin regulates spine and synapse morphogenesis and function in hippocampal neurons during development,J Neurosci.2009,9(17):5435-42.