袁莉，阮善明，沈敏鶴

1.浙江中醫(yī)藥大學，浙江 杭州 310053；2.浙江中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，浙江 杭州 310006

原發(fā)性肝癌(簡稱肝癌)是指發(fā)生于肝細胞或肝內膽管細胞的惡性腫瘤，在我國其發(fā)病率居惡性腫瘤第4位，死亡率居第3位[1～2]。具有起病隱匿、發(fā)展快、惡性程度高、預后差等特點，70%～80%的患者就診時已處于中晚期，只有約20%的患者有手術機會[3]。中醫(yī)藥是我國治療肝癌的特色和優(yōu)勢所在，是肝癌治療的重要組成部分，眾多研究表明單純中醫(yī)辨證治療肝癌即可改善中晚期肝癌患者的生存質量及延長總生存期[4～5]。吾師沈敏鶴主任中醫(yī)師從事中醫(yī)腫瘤治療30余年，對肝癌診治有獨特的臨證經(jīng)驗。本研究從沈敏鶴主任中醫(yī)師門診患者中篩選89例肝癌患者，收集525份醫(yī)案進行藥物頻數(shù)、性味和聚類分析，以總結其治療肝癌的用藥規(guī)律。

1 資料

1.1 納入標準 ①2014年1月1日—2016年12月31日期間連續(xù)就診達2次及以上的患者；②原發(fā)性肝惡性腫瘤患者，年齡、性別、腫瘤分期不限；③診斷經(jīng)術后病理或活檢確診者。

1.2 排除標準 ①肝部良性腫瘤或轉移性肝惡性腫瘤者；②原發(fā)性肝惡性腫瘤外伴有其他原發(fā)性腫瘤者；③就診期間依從性差，不能堅持服用中藥者；④病例資料如主訴、現(xiàn)病史、證候診斷、方藥記錄不完整者。

1.3 一般資料 納入病例均為2014年1月1日—2016年12月31日沈敏鶴主任門診治療的肝癌患者89例，共525診次。其中Ⅰ期肝癌9例，Ⅱ期肝癌15例，Ⅲ期肝癌42例，Ⅳ期肝癌23例；男61例，308診次；年齡31～86歲，平均(61.3±13.6)歲。女28例，217診次；年齡37～83歲，平均(58.0±13.0)歲。

2 方法

2.1 數(shù)據(jù)收集及規(guī)范化處理 采用Excel收集、錄入患者資料，包括患者姓名、性別、年齡、就診時間、處方號、中藥處方、中藥劑量等，并將525份處方中出現(xiàn)的藥物名稱按《中藥學》[6]進行藥物規(guī)范化統(tǒng)計并分類。

2.2 數(shù)據(jù)庫建立 建立臨床方劑基礎數(shù)據(jù)庫，其中包括姓名、性別、年齡、處方編號、處方藥物6個列變量，共獲有效數(shù)據(jù)5 244條，并建立2個子數(shù)據(jù)庫，即藥性數(shù)據(jù)庫和藥味數(shù)據(jù)庫。另建1個聚類分析數(shù)據(jù)庫，將頻數(shù)≥32的51種“中藥”定義為列變量，用各自代碼表示，525份處方作為樣本，若該處方中出現(xiàn)該“中藥”則錄入“1”，若無則錄入“0”。

2.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS22.0統(tǒng)計分析軟件進行數(shù)據(jù)處理，藥物累計頻數(shù)、藥物性味采用描述性分析，并對頻數(shù)最高的51種藥物進行系統(tǒng)聚類分析。

3 結果

3.1 處方藥味頻數(shù)分析 每劑處方藥味數(shù)介于3～14味，平均10.097味；頻數(shù)較高的處方為11味及12味，11味出現(xiàn)59次，12味出現(xiàn)75次。

3.2 藥物頻數(shù)分析 所有患者共用藥275種，累計用藥頻次5 244次。其中，用藥次數(shù)最多者為茯苓，共245次，頻率1(單味藥用藥次數(shù)/總體用藥次數(shù))為4.67%，頻率2(單味藥用藥次數(shù)/醫(yī)案數(shù))為46.67%；次數(shù)最少者為木瓜、苦參、防己等62種，僅用1次。使用頻次前12位藥物其具體頻次和頻率，見表1。

表1 沈敏鶴治療肝癌高頻藥物使用頻率情況(頻次≥87)

3.3 藥物性、味頻數(shù)分析 見表2。在525份醫(yī)案中，將275種藥物進行藥性和藥味的頻數(shù)分析，共獲藥性有效數(shù)據(jù)5 244個；其中，藥性頻數(shù)最多的為平性藥物，共1 644次，占藥性比例為31.36%(該藥性用藥次數(shù)/藥性有效數(shù)據(jù)總數(shù))。共獲藥味有效數(shù)據(jù)8 254個，其中藥味頻數(shù)(該藥性用藥次數(shù)/藥性有效數(shù)據(jù)總數(shù))最多的為甘味，共2676次，占藥味比例為32.42%。

表2 沈敏鶴治療肝癌藥物性味頻數(shù)表

3.4 藥物類別頻數(shù)分析 在525份醫(yī)案中，將275種藥物進行藥物進行分類，可分為補虛藥、清熱藥、利水滲濕藥、化痰止咳平喘藥、解表藥、理氣藥、平肝熄風藥、消食藥、活血化瘀藥等共18類。統(tǒng)計具體藥物類別頻數(shù)，見表3。

表3 治療肝癌藥物類別頻數(shù)表

3.5 系統(tǒng)聚類分析 本研究選擇組間聯(lián)接法，距離測量選擇歐氏距離平方，輸出樹形圖格式，結合臨床進行用藥分類，并對其進行分析和總結。將用藥頻次≥32的51種藥物通過系統(tǒng)聚類方法分析，共分20類，見圖1。

圖1 51種中藥系統(tǒng)聚類分析結果

4 討論

4.1 處方藥味頻數(shù)分析 沈師處方藥味數(shù)介于3～14味，平均10.097味，可見其用藥精當，直擊主癥。沈師常教導我們，用藥不在于多，而貴在精。當患者出現(xiàn)眾多癥狀時，尤其要先別主癥，從主癥論治，余癥亦自然消退，切記面面俱到開大方，反而會降低處方療效。

4.2 用藥頻數(shù)分析 從沈師治療肝癌總體用藥頻數(shù)和頻率表分析，本次89例525診次中，共用藥275種，累計用藥頻數(shù)5 244次。其中，用藥次數(shù)最多者為茯苓。《世補齋醫(yī)書》云：“茯苓一味為治痰主藥。痰之本，水也，茯苓可以利水；痰之動，濕也，茯苓又可行濕?！鄙驇熣J為肝癌的基本病機為濕熱痰毒瘀結于肝。正如張子和云：“脾虛濕聚，寒氣侵襲，飲食失調，脾陽不運，濕痰內聚，氣血瘀滯，積塊乃成。”《丹溪心法》亦云：“凡人身上、中、下有塊者，多是痰?！鼻仪百t也早有“百病皆由痰作祟”“諸證怪病不離乎痰”之說。故沈師治療肝癌多從痰論治，善用茯苓健脾利水滲濕以絕生痰之源。

結合處方用藥，沈師使用頻次最高的8味中藥依次為茯苓、甘草、柴胡、制半夏、炒黃芩、炙甘草、太子參、陳皮，此即以二陳湯合小柴胡湯加減化裁而成。二陳湯始見于宋代《太平惠民和劑局方》，由法半夏、陳皮、茯苓、甘草、生姜、烏梅組成，具有燥濕化痰、理氣和中之功，為化痰要方。小柴胡湯出自《傷寒論》，由柴胡、黃芩、人參、半夏、甘草、生姜、大棗組成，是“和法”的代表方，具有和解少陽、疏肝利膽、宣暢三焦之功。沈師認為，肝癌為肝郁脾虛，肝膽疏泄不利，水液運化失常，濕聚成痰，日久化熱成毒，濕熱痰毒瘀結于內而致各種病癥，故沈師臨證辨治多用二陳湯合小柴胡湯，健脾化痰以絕生痰之源、疏利肝膽以暢三焦之氣。

4.3 藥物性味頻數(shù)分析 《類經(jīng)》云：“藥以治病，因毒為能，所謂毒者，以氣味之有偏也?！庇纱丝梢娝幬镄晕兜闹匾?。四性，即指藥物的寒、熱、溫、涼4種藥性。本次分析結果顯示，275種藥物中藥性頻數(shù)最多的為平性藥物，共1 644次，占藥性比例為31.36%。次之為溫性藥物，共1 192次，占藥性比例22.74%；緊接其后的寒性藥為964次，占藥性比例18.39%，同時若將寒、微寒、涼、大寒合并為一類“寒”，而將溫、微溫、熱、大熱合并為一類“溫”，則溫性寒性藥物相當?？梢姡驇熖幏接盟幰云叫詾橹?，重視寒熱平調。

五味，即指酸、苦、甘、辛、咸5種藥味。此外，澀味依附于酸味，淡味依附于甘味，共有酸、苦、甘、辛、咸、澀、淡7種。從藥味來分析沈師的用藥規(guī)律，則發(fā)現(xiàn)藥味頻數(shù)最多的為甘味，共2 676頻次，占藥味比例的32.42%；其次為苦、辛味，分別占藥味比例的25.91%、23.36%。甘能補、能和、能緩，故沈師在肝癌的診治中善用甘味之茯苓、太子參、白術、甘草、薏苡仁、山藥、牛膝、杜仲、枸杞子等健脾柔肝、利水滲濕?？嗄苄埂⒛茉?、能堅，沈師喜用柴胡、黃芩、茵陳、梔子、大黃等清熱利濕、疏泄肝膽。辛能散、能行，故沈師多用香附、延胡索、枳實、厚樸、萊菔子、半夏等疏肝理氣，化痰散結。

4.4 藥物分類分析 將275種藥物按《中藥學》[6]第2版教材，可分為補虛藥、清熱藥、利水滲濕藥、化痰止咳平喘藥等18類。其中，累積頻數(shù)最高的是補虛藥，共1 279頻次，其次為清熱藥、利水滲濕藥及化痰止咳平喘藥。由此可見，沈師在肝癌臨證治療中以補益肝脾為主，輔以清熱解毒、利水滲濕、化痰散結之法。

4.4.1 補虛藥 累積頻數(shù)最高，沈師認為肝癌患者發(fā)現(xiàn)之初多為中晚期，加之西醫(yī)手術耗氣傷血，化療苦寒傷脾敗胃，因而臨床多見正虛邪實之證，虛以脾胃虛常見，實以痰濕毒瘀結于肝膽為著。脾胃為后天之本，健脾養(yǎng)胃以榮后天之本，扶正以抗邪。且自古重視肝脾同治，如《難經(jīng)》云：“見肝之病，知肝傳脾，當先實脾?！鄙驇熤委煾伟┒嘤媒∑⒁嫖钢罚∑涓纹⑼?、扶正抗邪之意。

4.4.2 清熱藥 現(xiàn)代藥理已證明，黃芩[7～8]、黃連[9]、黃柏[10]、夏枯草[11]、白花蛇舌草[12]、連翹[13]等多種清熱藥具有抗腫瘤作用。且《本草從新》載夏枯草：“治瘰疬、鼠瘺、癭瘤、癥堅、乳癰、乳巖”，是解毒散結要藥。連翹具有清熱解毒、消癰散結的功效而稱為“瘡家圣藥”，常用于瘡、癰、腫、毒等的治療。沈師認為肝癌的治療中適當合理運用清熱藥，辨病與辨證相結合，扶正與祛邪相結合，以達“邪去正自安”的效果。然清熱解毒之品多苦寒，易傷脾胃，組方遣藥宜顧護脾胃陽氣，配伍用藥亦不忘少許溫熱之品溫養(yǎng)脾胃。

4.4.3 利水滲濕藥 值得關注的是利水滲濕藥使用也較多。一方面，肝主疏泄，調暢氣機，使三焦水道通利。肝癌患者多肝膽失疏，氣機逆亂，三焦水道失利，水液運化失常，水濕內停，發(fā)為臌脹、痰飲；水濕泛溢肌膚，發(fā)為黃疸等各種病癥。故臨證多用利水滲濕藥以疏利水道、宣暢肝膽。另一方面，脾居中焦，主運化，為全身氣機升降、水液運化之關。肝癌患者多肝郁脾虛，運化失司，組方遣藥宜酌加利水滲濕藥利水行濕以健脾。

4.5 系統(tǒng)聚類分析 本研究是對頻數(shù)≥32次的51種中藥進行R型-聚類，經(jīng)研究分析得該51種中藥可分為20類。

第1～2類為治療肝癌常用經(jīng)方，沈師認為經(jīng)方具有用藥精專，法度嚴謹，療效卓著的特點，故其臨證善用經(jīng)方原方或在經(jīng)方基礎上隨證加減。第1類藥包含7種中藥：柴胡、制半夏、黃芩、太子參、甘草、生姜、大棗，此7種藥為小柴胡湯原方。小柴胡湯是“和法”的代表方，其配伍嚴謹、組合巧妙，具有扶正祛邪、和解少陽、疏利肝膽、通達表里陰陽等功效。沈師認為肝癌基本病機為濕熱痰毒瘀結于肝，阻遏少陽，樞機不利，治療應多以病機切入，從“少陽論治”，故多用小柴胡湯為底再兼顧具體辨證加減化裁。第2類藥包含6種中藥：山茱萸、澤瀉、牡丹皮、生地黃、山藥、茯苓，此6種藥即六味地黃丸原方。沈師治肝癌善從腎論治：一方面因痰之本在腎，張景岳在《景岳全書》中日：“夫人之多痰，由中虛而然，蓋痰即水也，其本在腎，其標在脾?！蹦I主水，為水之下源，若腎陽不足，開合失度，則水液代謝失常，波及脾肺，而生成痰濕，痰濕郁而化熱生毒，結于肝則生肝癌。另一方面，肝藏血，腎藏精，精血互化，精血同源，補腎即是補肝。如《醫(yī)宗必讀》云：“東方之木，無虛不可以補，補腎即所以補肝。”故沈師治療肝癌多從腎論治，臨證處方遣藥善用六味地黃丸，肝腎同治。

第3～5類藥為沈師常用自擬組方。第3類藥包含8種中藥：綿茵陳、滑石、焦梔子、制大黃、虎杖、黃芪、白芍。此8種藥為茵陳蒿湯化裁而成，其中茵陳為治黃主藥，善清熱利濕退黃；梔子、滑石清熱降火，通利三焦，引濕熱自小便而出；大黃、虎杖瀉熱逐瘀，通利大便，導瘀熱由大便而下；黃芪、白芍健脾益氣、養(yǎng)血柔肝。八藥合用利濕退黃而不傷正，多用于肝癌癥見黃疸者。第4類藥包含6種中藥：天麻、鉤藤、牛膝、杜仲、夜交藤、牡蠣。此6種藥即天麻鉤藤飲加減化裁而出，方中天麻、鉤藤平肝熄風為主；輔以牛膝引血下行，杜仲補益肝腎，夜交藤神安神定志，牡蠣斂陰潛陽、軟堅散結。肝癌患者發(fā)現(xiàn)之時多為中晚期，濕熱痰毒郁結日久耗氣傷陰，且手術耗氣傷血，故多見肝腎陰血不足，陰不維陽，而至肝陽偏旺上亢之證，沈師多用天麻鉤藤飲加減以治之。第5類藥包含3種中藥：白術、炒白芍、垂盆草，其中白術健脾益氣、燥濕利水；炒白芍養(yǎng)血柔肝、緩中止痛；垂盆草清利濕熱、解毒，現(xiàn)代研究其具有保肝降酶作用[14]。三藥合用，肝脾同治，沈師多用于肝癌后期肝功能異常辨證屬肝郁脾虛者。

第6～12類藥為沈師治療肝癌常用對藥。黃連，吳茱萸：此對藥即為左金丸之配方，沈師重用黃連苦寒，清瀉肝火，使肝火得清，自不橫逆犯胃；黃連亦善清瀉胃熱，胃火降則其氣自和，一藥而兩清肝胃，標本兼顧。然又慮苦寒折傷中陽，故少佐辛熱之吳茱萸，一者疏肝解郁，佐制黃連之寒，使瀉火而無涼遏之弊。二藥合用，共收清瀉肝火、降逆止嘔之效。桔梗、枳殼：《本草求真》云：“桔梗為諸藥舟輯，載之上浮，能引苦瀉竣下之劑，欲引至胸中至高之分成功，俾清氣自得上升，則濁氣自得下降?！薄拌讱た唷⑺?、微寒，功專下氣開胸。二藥合用，桔梗辛開升提，枳殼苦泄沉降，一升一降，升降得宜，氣機相暢。炒川楝子、延胡索：炒川楝子入氣分，長于疏肝理氣，瀉肝火；延胡索入血分，為氣中血藥，行氣活血，長于止痛。二藥相配，疏肝行氣之力顯著，并可活血，氣行則血行。此為沈師常用行氣止痛對藥。麥冬、枸杞子：麥冬甘寒，上滋肺金；枸杞子甘平，下潤腎水。兩藥合用，金水相生，補肺益腎。薏苡仁、砂仁：脾司運化，喜燥而惡濕，得陽始運，氣升則健。薏苡仁涼甘淡，健脾滲濕；砂仁辛溫，能補脾陽，兼行氣調中，和胃。二藥合用，健脾滲濕和中，調補后天之本。連翹，炒萊菔子：連翹性涼味苦，輕清上浮，可治上焦心肺諸熱，尤能清熱解毒散結，為瘡家的圣藥；炒萊菔子辛平，消食除脹，降氣化痰，善消中焦脾胃之積。兩藥共用，一清一消，脾肺共治。當歸，炒白術：當歸辛甘、溫，善補血活血，調經(jīng)止痛；炒白術，苦甘、溫，主治健脾益氣，燥濕利水，與當歸合用補氣生血，陽生陰長。

第13～20類是沈師治療肝癌常用單藥，有陳皮、炙甘草、厚樸、枳實、夏枯草、雞內金、天龍、全蝎等。其中陳皮苦辛、溫，功能理氣健脾、燥濕化痰。沈師治療肝癌善從痰論治，多用陳皮健脾燥濕以絕生痰之源。炙甘草甘緩，可調和諸藥，亦其消除或減弱藥物毒性，或緩和藥物峻烈之性，當運用有毒中藥解毒抗癌時，佐以炙甘草以緩和藥性、減輕毒性，可達解毒增效之功。厚樸、枳實為沈師常用理氣藥，肝癌邪在少陽，阻滯少陽樞機不利，故治療當重疏利氣機。夏枯草辛苦、寒，清肝、散結，為常用抗腫瘤中藥。雞內金甘平，為消積要藥?！夺t(yī)學衷中參西錄》云：“雞內金，雞之脾胃也……不但能消脾胃之積，無論臟腑何處有積，雞內金皆能消之。”沈師用以治療肝癌正取其消積滯、健脾胃之功。天龍、全蝎，二者為沈師常用抗腫瘤蟲藥。但沈師認為肝癌病人診斷之時多為中晚期，就診時正氣多已受損，蟲藥的應用多在扶正培本的基礎上佐予，同時因根據(jù)患者具體體質狀況，把握具體用量、用法及用藥時間，以衰其大半而止為度，祛邪而正不傷。

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