畢慧玲

（長治醫(yī)學院附屬和平醫(yī)院生殖遺傳科，山西 長治 046000）

不孕癥（infertility）是指女性在婚后有正常的性生活、未避孕而在12個月內(nèi)未能受孕的一種病癥。不孕癥在我國的發(fā)病率約為7%～10%。近年來，隨著環(huán)境污染的加重及女性社會壓力的增大，不孕癥的發(fā)病率呈逐漸增高的趨勢。進行體外受精-胚胎移植（IVF-ET）是治療不孕癥重要的手段之一。在對不孕癥患者施行IVF-ET時需將其卵子與其配偶的精子一起提取出來，在體外進行培養(yǎng)、發(fā)育成胚胎，再將優(yōu)質(zhì)胚胎移植至其宮腔，以使其妊娠。此療法在臨床上的適用范圍較廣。微量元素是人體必需的營養(yǎng)素。人體內(nèi)的微量元素若缺乏或過多均會影響其正常的生理功能。近年來有研究表明，女性體內(nèi)鋅元素、銅元素、硒元素、鉛元素、鎘元素等微量元素的水平均與其生殖功能有密切的關系。育齡女性體內(nèi)微量元素的水平異?？烧T發(fā)不孕癥。目前，我國關于不孕癥患者體內(nèi)微量元素的水平與對其進行IVF-ET效果的研究報道仍較少。本次研究主要論述不孕癥患者在接受IVF-ET治療期間其體內(nèi)鋅元素、銅元素、硒元素、鉛元素、鎘元素的水平與其臨床療效的關聯(lián)性。

1 鋅元素、銅元素及硒元素與女性生殖功能的關系

1.1 鋅元素

鋅元素是人體必需的微量元素之一，對人體生殖功能的發(fā)育可起到重要的影響。有研究人員在對動物卵母細胞進行同步輻射微探針熒光分析時發(fā)現(xiàn)，鋅元素遍布于該細胞中且在卵胞漿中呈不均勻分布。鋅元素缺乏可影響卵母細胞的成熟及卵細胞的質(zhì)量，導致處于中期退化次級卵母細胞的數(shù)量異常，增加形態(tài)異常卵母細胞的數(shù)量，進而可導致排卵障礙性不孕[1]。此外，人體內(nèi)鋅元素的濃度異常還可能導致下丘腦功能異常、促黃體生成素釋放激素（LHRH）的合成分泌不足、腺垂體合成分泌促卵泡生成素（FSH）與黃體生成素（LH）的功能下降，進而可引起血FSH、LH和睪酮的濃度降低，干擾卵泡的生長、成熟與排卵，導致第二性征發(fā)育不完全、性功能低下、閉經(jīng)及排卵異常（不排卵或稀發(fā)排卵）。人體內(nèi)的鋅元素過量會對中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生負面的作用，如抑制催乳素（PRL）的合成與分泌、促進LH的釋放等[2]。Johnson等研究發(fā)現(xiàn)，高濃度的鋅元素會抑制FSH受體促發(fā)的環(huán)磷酸腺苷（cAMP）和孕酮（P）的生成，影響卵泡的成熟[3]。

1.2 銅元素

銅元素是在人體內(nèi)分布廣泛的必需微量元素之一。人體內(nèi)的銅元素缺乏、過量或代謝異常均可導致一系列的疾病[4]。相關的動物研究表明，近年來水牛的生育能力降低可能是因自然環(huán)境中銅元素缺乏所致[5]。用銅離子溫育犬腺垂體的立體實驗結果顯示，銅元素可促進生長激素（GH）、促甲狀腺激素（TSH）、LH和促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）的釋放。對靜脈注射銅離子的大鼠與奶牛進行研究的結果顯示，其垂體中LH的濃度明顯下降[6]。一項關于大鼠離體丘腦下部細胞顆粒孵育的研究結果顯示，銅元素可以CuATP復合物的形式刺激丘腦下部的LHRH顆粒（銅元素的靶組織），影響促性腺激素釋放激素（GnRH）的釋放。可見，在整個動物體或其局部組織中銅元素的濃度過高均可影響其生殖功能。高濃度的銅還可能干擾卵巢孕酮的受體部位SH基或線粒體膜的通透性，影響卵巢的血氧供應，干擾腎上腺皮質(zhì)激素的合成和孕酮的生成，導致卵巢功能障礙，誘發(fā)不孕癥[7]。此外，宮頸分泌物的黏稠度下降、胚泡外周表面黏多糖的溶解及抗著床現(xiàn)象也與人體內(nèi)銅元素的濃度過高相關。有研究結果證實，高濃度的銅可減弱宮頸黏液中碳酸酐酶、透明質(zhì)酸酶及堿性粒氨酸酶的活性，增強增生期子宮內(nèi)膜細胞中酸性磷酸酶的活性，并可對精子獲能及精子代謝能量的供給造成影響，阻礙生殖的過程[8]。

1.3 硒元素

硒元素是人類胚胎發(fā)生、發(fā)育過程中必需的微量元素，并可參與合成多種重要的酶及蛋白質(zhì)。缺硒可導致細胞結構功能的缺失，阻礙卵子的形成。硒元素與雄性動物的生殖功能有密切的聯(lián)系，對雄性動物的睪丸、精子均有一定的影響。目前，關于硒元素與雌性動物生殖功能關系的研究仍較少[9]。Kumar KS等研究發(fā)現(xiàn)，多次流產(chǎn)者紅細胞中硒元素的水平明顯低于健康女性，原因不明的自然流產(chǎn)者血清中硒元素的濃度普遍低于健康人[10]。研究發(fā)現(xiàn)，體內(nèi)硒元素的濃度降低的研究組患者，其血清中促黃體生成素、卵泡刺激激素的水平均會降低。缺硒者和硒過剩者的體內(nèi)均可出現(xiàn)DNA斷裂的現(xiàn)象，而缺硒者體內(nèi)DNA斷裂的現(xiàn)象更多[11]。另一項研究表明，與低硒地區(qū)相比，高硒地區(qū)的人口出生率較高。這一現(xiàn)象也證實，硒是人在生育的過程中必需的微量元素。

2 不孕癥患者體內(nèi)鋅、銅及硒元素的濃度與其接受IVFET效果的關聯(lián)性

1987年，Ng等采用原子吸收光譜法對接受IVF-ET的33例患者卵泡液內(nèi)鋅元素、銅元素的濃度進行檢測，結果顯示，其卵泡液內(nèi)鋅元素的濃度為（0.72±0.12）g/L，銅元素的濃度為（1.16±0.29）g/L。無論卵泡大小、卵母細胞的有無及卵母細胞是否已受精，這些患者卵泡液內(nèi)微量元素的濃度相比較差異均無統(tǒng)計學意義?？梢姡雅菀簝?nèi)鋅元素、銅元素的濃度并不反映卵母細胞的成熟度[12]。

Ozkaya等[13]研究發(fā)現(xiàn)，與同年齡段的13例對照組健康人相比，接受IVF-ET的30例不孕癥患者其卵泡液中鋅元素、銅元素的濃度及其血清中鋅元素的濃度均較低。這30例患者卵泡液中鋅元素、銅元素的濃度也低于服用多種維生素的不孕癥患者。Ozkaya認為，接受IVF-ET的患者應補充多種維生素，以調(diào)節(jié)體內(nèi)微量元素的水平，提高妊娠率。目前，關于人卵泡液中鋅、銅生理濃度的范圍，臨床上尚無定論。

有研究結果顯示，口服避孕藥、使用長效避孕針或發(fā)生妊娠均會影響人血清中鋅元素與銅元素的濃度（增高銅元素的濃度而降低鋅元素的濃度）。在該研究中，接受IVF-ET的患者其血清中鋅元素的濃度在排卵日處于最低值（明顯低于中卵泡期與黃體中期其血清中鋅元素的濃度），其血液中銅元素的濃度在早卵泡期最低，在黃體中期最高。這一結論與相關的報道有不同之處。筆者認為，這可能與接受IVF-ET（超排卵方案）的過程中患者體內(nèi)銅元素的濃度受到生殖激素水平的影響有關，并可能與本次研究中樣本的選擇標準及樣本量相關[14]。研究發(fā)現(xiàn)，與健康人相比，不孕癥患者在黃體中期其血清中鋅元素、銅元素的濃度均較高。在注射HCG后，與不孕癥患者相比，在進行IVFET后已妊娠的女性血清中鋅元素、銅元素的濃度較低，差異有統(tǒng)計學意義[15]。國外的研究已證實，硒元素與維生素E對豬卵的體外成熟、受精及囊胚發(fā)育均有促進的作用[16]。進行IVF-ET的患者其血清中鋅元素、銅元素的濃度對其預后是否有影響，目前臨床上尚無相關的報道。

3 鉛元素、鎘元素與女性生殖功能的關系

3.1 鉛元素、鎘元素對妊娠的影響

鉛元素是自然界中難以降解的環(huán)境污染物，近年來對人類健康的威脅日趨嚴重。目前，鉛元素對女性生殖功能的不良影響已引起人們的廣泛關注。鉛元素可抑制類固醇激素合成相關關鍵酶的活性及促性腺激素與卵巢受體的結合，干擾雌激素、孕激素的合成與分泌，進而可影響卵泡成熟。此外，鉛元素具有神經(jīng)毒性，可干擾女性生殖系統(tǒng)的相關神經(jīng)活動，影響其下丘腦—垂體—卵巢軸的調(diào)節(jié)功能，抑制其下丘腦中促性腺激素釋放激素、垂體卵泡刺激素及黃體生成素的合成和分泌，影響其卵巢與子宮內(nèi)膜的周期性變化，使其出現(xiàn)排卵與月經(jīng)功能異常[17]。在女性妊娠的過程中，鉛元素可起到延緩受精卵著床、降低其受孕能力、抑制胚胎的植入等作用。這與鉛元素能干擾雌二醇、孕激素及絨毛膜促性腺激素的代謝、損害子宮內(nèi)膜雌激素受體的敏感性有關。女性在妊娠期若遭遇鉛暴露可增加妊娠并發(fā)癥的發(fā)生率。研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)生妊娠并發(fā)癥的孕產(chǎn)婦其血鉛的水平較高，其谷胱甘肽的代謝可發(fā)生紊亂，其機體脂質(zhì)過氧化的進程也會加快。可見，鉛元素會影響人體的代償機制[18-19]。孕產(chǎn)婦所處環(huán)境中的鉛與其子宮肌肉的興奮性增高及發(fā)生胎膜早破的情況存在關聯(lián)性，并可增加其自然流產(chǎn)與早產(chǎn)的發(fā)生率[20]。目前，對這一研究結果仍存在一定的爭議。大量流行病學研究的結果證實，孕婦若遭遇非職業(yè)性鉛暴露可明顯增加早產(chǎn)的發(fā)生率，在妊娠早期若遭遇高水平的鉛暴露可能引發(fā)死胎，在妊娠中晚期若遭遇鉛暴露則可大幅度增加胎兒畸形、子代神經(jīng)管缺失和死產(chǎn)的發(fā)生率[21]。鎘元素也是一種難以降解的環(huán)境污染物。有流行病學研究發(fā)現(xiàn)，職業(yè)接觸鎘的女性，其流產(chǎn)、早產(chǎn)、死產(chǎn)及胎兒宮內(nèi)發(fā)育受限的發(fā)生率均可明顯增高。這與鎘元素可導致生育能力降低甚至不孕的觀點相吻合[22]。

3.2 不孕癥患者體內(nèi)鉛元素、鎘元素的濃度與其接受IVF-

ET效果的關聯(lián)性

沈維干等[23]研究了鉛元素與鎘元素對體外培養(yǎng)、體外受精小鼠卵母細胞生發(fā)泡破裂（GVBD）、第一極體釋放及體外受精效果的影響，結果顯示，鉛元素、鎘元素對GVBD的影響并不顯著，但可抑制卵母細胞第一極體的釋放，降低卵母細胞的存活率與IVF頻率。這一情況可能與鉛元素、鎘元素能破壞紡錘體，使減數(shù)分裂發(fā)生異常，影響微絲細胞的骨架成分，阻止胞質(zhì)分裂有關。李艷萍等的研究結果顯示，無鉛、鎘職業(yè)接觸史的妊娠組研究對象與未妊娠組研究對象，其卵泡液內(nèi)鎘元素、鉛元素的濃度無明顯的差別；其卵泡液內(nèi)鉛元素、鎘元素的濃度與其年齡、采卵數(shù)、卵成熟率、受精率、卵裂率及胚胎優(yōu)質(zhì)率等均不存在相關性。這一結論與以往報道的研究結論相一致[24]。國外的相關研究報道指出，女性卵泡液中鉛元素、鎘元素的濃度與其進行IVF-ET的結局并無相關性[25]。

綜上所述，鋅元素、銅元素、硒元素、鉛元素、鎘元素等微量元素能直接或間接地影響女性下丘腦-垂體-性腺軸相關激素的水平，其在生殖內(nèi)分泌系統(tǒng)的諸多環(huán)節(jié)中均可發(fā)揮舉足輕重的作用。近年來，不孕癥的發(fā)病率逐漸上升，接受IVF-ET的人群逐漸擴大。如何提高對不孕癥患者進行IVF-ET的效果已成為臨床上亟需解決的問題。在此方面，我們?nèi)孕柽M行更深入的研究。

[1] 楊冬梅,鄔晉芳.微量元素與優(yōu)生優(yōu)育[J].中國婦幼健康研究,2008,19(2):143-145.

[2] O’Brien CE, Krebs NF, Westcott JL, et al. Relationships among plasma zinc, plasma prolactin, milk transfer, and milk zinc in lactating women[J]. J Hum Lact, 2007, 23(2): 179-183.

[3] Johnson AL, Brake J. Zinc-induced molt: evidence for a direct inhibitory effect on granulosa cell steroidogenesis[J]. Poult Sci, 1992, 71(1): 161-167.

[4] 李萬立,羅海吉.微量元素銅與人類疾病關系的研究進展[J].微量元素與健康研究,2008,25(1):62-65.

[5] Bhoopendra Singh, Rawal CVS, Swarup D. Soil – plant - animal relationship of Zn, Cu and Co in buffaloes of Rohilkhand regi on[J]. Indian Journal of Animal Sciences, 2007, 77(1):83.

[6] Chiba K, Kobayashi H, Wakabayashi K. Isolation and partial char acterization of LH, FSH and TSH from canine pituitary glan d[J]. Endocr J, 1997, 44(2): 205-218.

[7] 杜惠蘭,宋翠淼,馬惠榮,等.微量元素Cu及生殖激素與卵泡發(fā)育的關系[J].陜西醫(yī)學雜志,2007,36(6):647-648.

[8] 陸飛蘭主編.計劃生育理論與實踐[M].廣州:廣東科技出版社,1987.

[9] 白曉琴,楊建一,李莉.硒對生殖的影響[J].中國優(yōu)生與遺傳雜志,2006,14(9):1-2.

[10] Kumar KS, Kumar A, Prakash S, et al. Role of red cell selenium in recurrent pregnancy loss[J]. J Obstet Gynaecol, 2002, 22(2):181-183.

[11] Kaur P, Bansal MP. Effect of selenium-induced oxidative stress on the cell kinetics in testis and reproductive ability of ma le mice[J]. Nutrition, 2005, 21(3): 351-357.

[12] Ng SC, Karunanithy R, Edirisinghe WR, et al. Human follicular fluid levels of calcium, copper and zinc[J]. Gynecol Obstet In vest, 1987, 23(2): 129-132.

[13] ?zkaya MO, Naz?ro?lu M, Barak C, et al. Effects of multivitami n/mineral supplementation on trace element levels in serum an d follicular fluid of women undergoing in vitro fertilization(IVF)[J]. Biol Trace Elem Res, 2011, 139(1): 1-9.

[14] Razagui IB, Ghribi I. Maternal and neonatal scalp hair concent rations of zinc, copper, cadmium, and lead: relationship to so me lifestyle factors[J]. Biol Trace Elem Res, 2005, 106(1):1-28.

[15] 莊依亮.鋅硒寶治療女性不孕癥的臨床研究[J].生殖與避孕,2005,25(9):576.

[16] Tareq KM, Akter QS, Khandoker MA, et al. Selenium and vitamin E improve the in vitro maturation, fertilization and culture to blastocyst of porcine oocytes[J]. J Reprod Dev, 2012, 58(6):621-628.

[17] 沈彤,朱啟星.環(huán)境鉛對女性生殖生育及子代影響的研究進展[J].安徽預防醫(yī)學雜志 ,2001,7(2):148-149.

[18] Sallmén M, Anttila A, Lindbohm ML, et al. Time to pregnancy among women occupationally exposed to lead[J]. J Occup Envir on Med, 1995, 37(8): 931-934.

[19] Tabacova S, Balabaeva L. Environmental pollutants in relation to complications of pregnancy[J]. Environ Health Perspect,1993, 101 Suppl 2: 27-31.

[20] Borja-Aburto VH, Hertz-Picciotto I, Rojas Lopez M, et al. Blo od lead levels measured prospectively and risk of spontaneous abortion[J]. Am J Epidemiol, 1999, 150(6): 590-597.

[21] Irgens A, Krüger K, Skorve AH, et al. Reproductive outcome in offspring of parents occupationally exposed to lead in Norwa y[J]. Am J Ind Med, 1998, 34(5): 431-437.

[22] Nishijo M, Nakagawa H, Honda R, et al. Effects of maternal ex posure to cadmium on pregnancy outcome and breast milk[J].Occup Environ Med, 2002, 59(6): 394-396.

[23] 沈維干,陳彥,李朝軍,等.6種金屬元素對小鼠卵母細胞成熟和體外受精的影響[J].衛(wèi)生研究,2000,29(4):202-204.

[24] 李艷萍,馬赟,馬燕琳,等.卵泡液內(nèi)鎘、鉛含量及其與患者吸煙、居住環(huán)境及體外受精-胚胎移植結局的關系[J].中華婦產(chǎn)科雜志,2005,40(10):707-708.

[25] Leoni G, Bogliolo L, Deiana G, et al. Influence of cadmium ex posure on in vitro ovine gamete dysfunction[J]. Reprod Toxic ol, 2002, 16(4): 371-377.