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        氯氮平中毒法醫(yī)學(xué)研究進(jìn)展

        2018-03-31 17:26:50張金建
        山東化工 2018年13期
        關(guān)鍵詞:氯氮平氯氮檢材

        張金建

        (中國刑事警察學(xué)院,遼寧 沈陽 110035)

        1 概述

        1.1 氯氮平

        氯氮平主要有片狀和粉末狀,進(jìn)入人體內(nèi)迅速分布肝臟及其他組織器官內(nèi),細(xì)胞色素P450同工酶主要在肝臟內(nèi),它會(huì)與氯氮平反應(yīng),生成的產(chǎn)物主要為N-去甲氯氮平、N-氧化氯氮平。它可以與體內(nèi)的多種受體有親和性,其中最主要的是中樞神經(jīng)遞質(zhì)受體,對受體有強(qiáng)親和性的主要有:5-羥色胺、去甲腎上腺素、乙酰膽堿等,對受體幾乎沒有親和力的主要有:GABA、谷氨酸等。在以前的研究中認(rèn)為氯氮平對錐體外系的反應(yīng)應(yīng)該很少,僅僅會(huì)少有的出現(xiàn)心跳加快、血壓降低等,但近幾年研究發(fā)現(xiàn)很多病人會(huì)出現(xiàn)粒細(xì)胞減少(很可能導(dǎo)致死亡)的錐體外系副反應(yīng),不得不讓人引起重視,當(dāng)然隨著加強(qiáng)對白細(xì)胞的檢測,此副反應(yīng)在逐漸減少。

        1.2 氯氮平中毒概況

        大量研究表明氯氮平的血藥質(zhì)量濃度為0.1~0.3μg/mL時(shí)對抗精神病治療有很好的效果,但如果達(dá)到0.6μg/mL時(shí)便可引起中毒,所以在用氯氮平治療時(shí)對劑量的把握應(yīng)慎重,目前國內(nèi)多起氯氮平中毒死亡案例中血藥質(zhì)量濃度最低為4.4μg/mL[1]。當(dāng)急性中毒時(shí),會(huì)表現(xiàn)出急性的惡心嘔吐、頭暈?zāi)垦5龋瑱z常見多臟器淤血,肺淤血水腫等改變外,也可見腦神經(jīng)細(xì)胞變性、壞死,膠質(zhì)細(xì)胞增生,血管周圍陳舊性出血和血管炎,密集成堆的淀粉小體等病理改變;慢性中毒時(shí),會(huì)有長期的身體不適感,但精神狀況欠佳,尸檢可見腦組織退行性變,脾皺縮等改變。

        縱觀近年來氯氮平投毒致人死亡的案件還是比較少見的,目前國內(nèi)對此類案例的總結(jié)和分析也比較少,值得我們一起研究和討論。

        2 氯氮平體內(nèi)的代謝

        氯氮平在進(jìn)入體內(nèi)后會(huì)迅速沿血流到達(dá)身體的各個(gè)組織器官并達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡,其中氯氮平在血液的濃度與臟器的濃度始終是保持一致的,且它們的吸收半衰期幾乎是一樣的,但對于各個(gè)器官來說,肝臟、心臟等與其他的臟器的消除半衰期是大有不同的。從一些研究報(bào)道中得知,隨著氯氮平進(jìn)入體內(nèi)的劑量增大,它的消除半衰期和吸收半衰期都會(huì)延長,這對進(jìn)一步研究氯氮平的代謝有著深遠(yuǎn)的影響。

        細(xì)胞色素氧化酶 P450系統(tǒng) (Cy-tochrome P450)是氯氮平體內(nèi)代謝的主要酶系,氯氮平主要的代謝途徑是通過肝臟,在血和尿中可以大量查到它的代謝物:去甲氯氮平(DCLZ),當(dāng)然也可以發(fā)現(xiàn)有少量的氮氧氯氮平(CLZ- N-O)、4-羥基氯氮平、亞硝基氯氮平、2 -羥基 - 8-去氯基氯氮平、N-去甲基 - N-羥基氯氮平和 6 -羥基氯氮平。去甲氯氮平對于血中氯氮平濃度的估計(jì)具有重要的意義,當(dāng)然其他產(chǎn)物的作用也不能忽視還要更加深入的研究[2]。Birgit E等對 P450家族中不同亞型的酶在氯氮平代謝中的作用進(jìn)行觀察,認(rèn)為CYP1 A2和 CYP3A4參加了氯氮平的去甲基代謝,其中 CYP1 A2起了主要的作用[3]。

        3 氯氮平中毒的致死機(jī)制

        3.1 氯氮平引起低血鉀

        抗利尿激素作用于腎小管上可以使腎的利尿功能受阻,隨著精神病患者氯氮平的使用時(shí)間延長,它會(huì)使抗利尿激素的分泌降低,進(jìn)而尿量排出增加,當(dāng)然體內(nèi)的電解質(zhì)也會(huì)隨著尿一起出去,致血鉀降低[4]。低血鉀可以引發(fā)各種臨床癥狀,例如各種心律失常、腎功能障礙等。

        3.2 氯氮平引起粒細(xì)胞缺乏

        盡管氯氮平的抗精神病作用很好,但引起粒細(xì)胞缺乏癥是其他抗精神病藥的十幾倍,目前認(rèn)為與變態(tài)反映有關(guān),有的學(xué)者認(rèn)為,氯氮平可直接損害粒細(xì)胞的脫氧核糖核酸,抑制其合成,導(dǎo)致粒細(xì)胞增值障礙發(fā)生時(shí)間多在用氯氮平治療第二周末至第九周發(fā)生[5],進(jìn)而高熱、感染等。

        3.3 其他

        有學(xué)者認(rèn)為氯氮平通過激刺胰島 β細(xì)胞使血胰島素水平升高,血胰島素水平的增高能降低脂肪的分解,進(jìn)而導(dǎo)致低血糖使患者增加食欲,最終引起肥胖;Henderson DC等[6]進(jìn)行了大量的科學(xué)研究及實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)氯氮平會(huì)異常的改變脂類的代謝,著重的促進(jìn)了甘油三酯的升高,而繼發(fā)性高胰島素血癥及胰島素抵抗卻是高甘油三酯的常見并發(fā)癥,因此肥胖、低血糖與高脂血癥可能有密不可分的關(guān)系。

        4 氯氮平的法醫(yī)學(xué)提取

        4.1 初期提取

        根據(jù)氯氮平的藥物動(dòng)力學(xué)表明,此藥物入血分布全身后,在肝、肺、腎中濃度較高,F(xiàn)lanagan等研究發(fā)現(xiàn)心血濃度低于肝、心肌中的氯氮平濃度,死后初期,肝、肺及胸腔大血管等通過濃度梯度擴(kuò)散到低濃度的心臟,而外周靜脈血特別肢體遠(yuǎn)端靜脈血擴(kuò)散作用不明顯,因此一般認(rèn)為死后初期心血濃度波動(dòng)大不是首選的生物檢材,而肢體遠(yuǎn)端靜脈血更適宜。所以初期不應(yīng)該只對心血、尿進(jìn)行常規(guī)提取,還要注意肢體遠(yuǎn)端靜脈血,這與一般情況是不一樣的。

        肝臟是物質(zhì)代謝的主要器官,也是重要的常規(guī)檢材,受到多種因素的影響,死后初期其濃度還是逐漸上升的[7],再提取時(shí)要考慮到此點(diǎn)。

        4.2 (3、4年)提取

        由于尸體已白骨化,可利用的常規(guī)檢材已經(jīng)消失,那么骨骼及尸土就是不可忽視的重要檢材,特別是骨髓,由于時(shí)間久遠(yuǎn)檢材中氯氮平含量微少,所以僅可以定性分析,對其定量沒有意義,但仍然能對案件的死亡原因,偵查方向提供重要信息[8]。

        5 法醫(yī)學(xué)檢測方法及保存

        從大量的法醫(yī)專家及自己的親身經(jīng)歷可以得出,氣相色譜/質(zhì)譜檢測是檢測氯氮平的首選方法,結(jié)合了氣相色譜和質(zhì)譜的特性,它選擇性好,定性準(zhǔn)確,提取溶劑毒性小,不破壞斑點(diǎn)內(nèi)藥物,檢測精密度和提取回收率達(dá)到了藥物動(dòng)力學(xué)的要求,在試樣中能鑒別不同物質(zhì),對于司法鑒定過程中混合氯氮平的定性定量分析提供強(qiáng)有力的支持。其次,氣相色譜檢測簡潔,靈敏,快速,定量結(jié)果準(zhǔn)確,能應(yīng)用于氯氮平中毒(死)案件的快速鑒定及臨床中毒的迅速檢測,在實(shí)際工作中應(yīng)慎重?fù)袢 ?/p>

        平時(shí)在含氯氮平血液的保存過程中也漸漸發(fā)現(xiàn)了一些注意細(xì)節(jié)。比如溫度對很多檢材有著至關(guān)重要的影響,當(dāng)然對氯氮平也不例外,隨著溫度的降低它的降解也會(huì)明顯減慢;在保存肝臟時(shí)如果加入一些甲醛,會(huì)使氯氮平的降解加快。細(xì)節(jié)往往也是決定案件能否破獲的重因之一,所以在實(shí)戰(zhàn)部門應(yīng)時(shí)刻提高警惕,注意檢材的保存條件和送檢時(shí)間等。

        6 現(xiàn)狀及展望

        由于氯氮平在尸體內(nèi)存在死后再分布現(xiàn)象,很多法醫(yī)及現(xiàn)場民警不能及時(shí)進(jìn)行提取、檢測,一旦錯(cuò)過那么檢測出的氯氮平濃度就不能準(zhǔn)確反映剛死時(shí)的實(shí)際濃度。當(dāng)然現(xiàn)如今此類案件還是主要以現(xiàn)場勘查、案情調(diào)查、尸體解剖及嫌疑人口供為主推斷死原因等,缺乏一個(gè)明確的金標(biāo)準(zhǔn),這是我們需要共同努力的。

        身為一個(gè)法醫(yī)工作者,要深知對氯氮平的研究不夠深徹,對氯氮平案件的認(rèn)識僅僅局限在少許的幾個(gè)案例中,不能滿足辦案的實(shí)際需要。結(jié)合多起氯氮平案件的特點(diǎn),作者認(rèn)為此類案件應(yīng)該表現(xiàn)為:①能發(fā)現(xiàn)氯氮平制劑或藥瓶;②如為自殺,自身可能有精神病或有醫(yī)學(xué)背景;如為他殺,嫌疑人應(yīng)有殺人動(dòng)機(jī),有醫(yī)學(xué)背景等;③尸表檢查可能發(fā)現(xiàn)針孔或嘴唇有殘余物;④胃內(nèi)容物檢出該藥物,血藥濃度顯著高于中毒濃度。肢體遠(yuǎn)端靜脈檢出4.4μg/mL以上的氯氮平。

        此外,當(dāng)作出血液的氯氮平濃度時(shí)對數(shù)據(jù)不能盲目采信,要對此仔細(xì)分析,考慮取材地點(diǎn)的溫度、檢材所在的部位、檢材的時(shí)間間隔等因素,切記不能簡單的以此數(shù)據(jù)作為鑒定依據(jù)。

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