楊永超，李宜雄

（中南大學(xué)湘雅醫(yī)院 胰腺膽道外科，湖南 長沙 410008）

胰腺癌常指胰腺導(dǎo)管腺癌，占胰腺惡性腫瘤的95%以上，其世界各地發(fā)病率呈上升趨勢，病死率預(yù)計(jì)將在2030年位居西方國家所有惡性腫瘤的第二位[1-2]。美國胰腺癌新發(fā)病例數(shù)從2009年的42 470例上升到2017年的53 670例，相應(yīng)的年發(fā)病率從約10／l0萬上升到約12.6/10萬[3-4]；日本國家癌癥中心預(yù)計(jì)2017年日本胰腺癌新發(fā)病例數(shù)為39 800，致死病例數(shù)為34 100[5]；韓國胰腺癌年發(fā)病率及病死率分別為11.7／10萬和10.1／10萬[6]；中國男性胰腺癌年發(fā)病率從2000年的約6/10萬上升到2011年的約7/10萬，相應(yīng)的病死率從約7/10萬上升到約8/10萬[7]。由于缺乏有效的輔助治療措施，手術(shù)切除仍是目前胰腺癌唯一可能達(dá)到治愈的治療手段[8]。近幾十年來，胰腺癌的外科治療取得了長足的進(jìn)步，胰腺癌圍手術(shù)期病死率和術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率均有顯著下降，但是，胰腺癌由于特殊的解剖部位以及它的腫瘤生物學(xué)行為：一方面，胰腺癌的浸潤性生長使其容易侵犯周圍的器官和血管；另一方面，胰腺癌的親神經(jīng)性和胰周極為豐富的淋巴管決定了其較早的神經(jīng)侵犯和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，因此其總體手術(shù)切除率和遠(yuǎn)期生存率的提高并不明顯[9]。在過去100多年胰腺癌外科發(fā)展的歷程中，為了提高切除率，改善遠(yuǎn)期療效,許多學(xué)者對胰腺腫瘤進(jìn)行了各種手術(shù)探索。目前人們已充分認(rèn)識到，雖然胰腺癌R0手術(shù)切除至關(guān)重要，但他的生物學(xué)行為是決定預(yù)后最重要的因素。近年來，隨著人類大規(guī)?；蚪M測序技術(shù)的飛速發(fā)展，對胰腺癌進(jìn)行了全基因組測序，在此基礎(chǔ)上提出了胰腺癌的分子病理分型，為深入研究胰腺癌的臨床生物學(xué)行為，進(jìn)而改善其治療現(xiàn)狀帶來了曙光。胰腺癌新輔助治療的研究雖已悄然超越手術(shù)成為當(dāng)下該領(lǐng)域的熱點(diǎn)，但目前其在胰腺癌治療中的作用仍不十分明確。本文對胰腺癌外科治療的歷史和現(xiàn)狀進(jìn)行簡要的回顧分析。

1 Whippe手術(shù)發(fā)展的3個(gè)階段

1.1 Whipple手術(shù)原形的出現(xiàn)

1880—1935年是Whipple手術(shù)原型出現(xiàn)的階段。許多杰出的外科醫(yī)生為之作出了重要貢獻(xiàn)。1882年，德國外科醫(yī)生Friedrich Trendelenburg（圖1）為1例患胰尾部梭形細(xì)胞肉瘤的44歲女性患者施行了胰腺遠(yuǎn)端切除術(shù)（distal pancreatonectomy），切除胰尾部腫瘤，縫合結(jié)扎胰腺近端，術(shù)中因損傷脾臟而行脾臟切除?；颊咝g(shù)后出現(xiàn)切口感染并繼發(fā)惡病質(zhì)，2周后死于肺部感染所致的急性呼吸衰竭[10]，這是世界首例胰腺手術(shù)。

圖1 德國著名外科醫(yī)生Friedrich Trendelenburg（1844—1924）Figure 1 Famous German surgeon Friedrich Trendelenburg(1844–1924)

1884年，偉大的世界外科學(xué)先驅(qū)和奠基人，德國Billroth教授從手術(shù)的角度成功實(shí)施了世界第1例全胰切除術(shù)，但他的手術(shù)方式鮮有后繼者。1898年，Alessandro Codivilla對胰頭癌行胰頭和十二指腸整塊切除，胃幽門及胰腺斷端縫合，膽總管末端結(jié)扎，胃空腸吻合及膽囊空腸吻合（圖2）。患者術(shù)后存活了24個(gè)月。該手術(shù)被認(rèn)為是第一次對胰頭部病變行了真正意義上胰十二指腸切除術(shù)[11]。

圖2 意大利外科醫(yī)生Alessandro Codivilla（1861—1912）及其實(shí)施的胰十二指腸切除術(shù)Figure 2 Italian surgeon Alessandro Codivilla (1861–1912) and his pancreaticoduodenectomy

1909年德國外科醫(yī)生Walther Kausch對1例壺腹部癌成功實(shí)施首例部分胰十二指腸切除術(shù)，手術(shù)分為二期，一期行膽囊空腸吻合，2個(gè)月后行二期切除術(shù)，胃空腸吻合術(shù)，用十二指腸的第三段和胰腺殘端吻合（圖3）?；颊咝g(shù)后9個(gè)月死于膽管炎。

圖3 德國外科醫(yī)生Walther Kausch（1867—1928）及其實(shí)施的胰十二指腸切除術(shù)Figure 3 German surgeon Walther Kausch (1867–1928) and his pancreaticoduodenectomy

1912年德國外科醫(yī)生Georg Hirschel對1例壺腹部癌成功實(shí)施了世界首例一步法部分胰十二指腸手術(shù)。該手術(shù)方法雖與Kausch的相似，但其在恢復(fù)胰十二指腸連續(xù)性上進(jìn)行了改良，術(shù)中探查發(fā)現(xiàn)化膿性膽管炎（圖4）?；颊咝g(shù)后存活1年[10]。

1910年美國約翰?霍普金斯醫(yī)院外科醫(yī)生Finney[12]報(bào)道了胰體良性腫瘤切除術(shù)，切除胰體后行胰頭和胰尾吻合，術(shù)中保留的胰腺約一個(gè)核桃大小，同時(shí)用碘仿紗條行煙卷引流，患者術(shù)后并發(fā)胰瘺，持續(xù)約3個(gè)月，之后逐漸康復(fù)出院。該病例報(bào)告后，胰腺手術(shù)的可行性開始引起美國外科醫(yī)生的重視。并在一定程度上為今天廣泛使用的Whipple手術(shù)的出現(xiàn)提供了臨床證據(jù)支持。之后的20年間雖有關(guān)于胰腺手術(shù)的文獻(xiàn)報(bào)道，但有關(guān)胰頭和壺腹部腫瘤的正確手術(shù)方式依然沒有出現(xiàn)。一方面，當(dāng)時(shí)的外科醫(yī)生對胰腺生理作用缺乏應(yīng)有的認(rèn)識，又對術(shù)后吻合口瘺的危害估計(jì)不足，導(dǎo)致所嘗試的術(shù)式療效甚微；另一方面，多數(shù)外科醫(yī)生不論手術(shù)方式如何均試圖通過一步法切除腫瘤，忽略了患者通常伴有嚴(yán)重的肝功能損害而不能耐受手術(shù)的問題。直到1935年，在前人手術(shù)探索的基礎(chǔ)上，Whipple等[13]對壺腹癌一期行膽囊胃吻合，膽總管遠(yuǎn)端結(jié)扎切斷及胃空腸吻合（圖5），改善患者肝功能。30 d后行二期手術(shù)，切除胰頭大部和十二指腸，縫合閉鎖十二指腸斷端及胰腺斷端，患者術(shù)后28個(gè)月死于肝轉(zhuǎn)移。這種手術(shù)方式意味著胰頭癌切除術(shù)時(shí)代的到來。被認(rèn)為是后來標(biāo)準(zhǔn)胰十二指腸切除術(shù)的原形。為了紀(jì)念Whipple，胰十二指腸切除術(shù)又稱為Whipple手術(shù)，并逐漸成為治療胰頭癌的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式。

圖4 Georg Hirschel醫(yī)生實(shí)施的首例一步法胰十二指腸切除術(shù)Figure 4 The first one-step pancreaticoduodenectomy by Georg Hirschel

圖5 美國著名外科學(xué)家Allen Oldfather Whipple（1881—1963）與其最初的Whipple術(shù)式Figure 5 Outstanding American surgeon Allen Oldfather Whipple (1881–1963) and his first Whipple’s procedure

1.2 Whipple手術(shù)的初步完善

1935—1960年是Whipple手術(shù)初步完善階段。1935年Whipple對其手術(shù)方式進(jìn)行報(bào)告之后，許多杰出的外科醫(yī)生對該術(shù)式的完善和發(fā)展作出了貢獻(xiàn)，其中主要的貢獻(xiàn)者有Mann等[14]，Warren等[15]， Priestley等[16]，Hunt[17]， Zinninger[18]。1938年，Whipple改良術(shù)式：一期行膽總管結(jié)扎，膽囊空腸Roux-en-Y吻合；二期行胰頭和十二指腸切除，胃后壁與空腸吻合，空腸斷端及胰腺斷端縫合閉鎖[19]（圖6A）。1940年，Whipple[20]提出一步法胰十二指腸切除術(shù)：先切除遠(yuǎn)端胃、十二指腸、胰頭、遠(yuǎn)端膽總管，再行胃空腸吻合和膽總管空腸吻合，最后縫合閉鎖空腸斷端及胰腺斷端（圖6B）。患者術(shù)后存活9年。1942年Whipple[21]再次改良術(shù)式：切除遠(yuǎn)端胃、十二指腸、胰頭、遠(yuǎn)端膽總管后，膽總管與空腸殘端行端端吻合，胃殘端與空腸壁行端側(cè)吻合，胰腺殘端與空腸壁行端側(cè)吻合（圖6C）。1944年Child[22]改良Whipple的術(shù)式：將空腸斷端上提和胰腺斷端吻合，在其下方行膽總管空腸端側(cè)吻合及胃空腸端側(cè)吻合（圖6D），即現(xiàn)在的Child法。由于Child法重建消化道較為合理，逐漸為國內(nèi)外眾學(xué)者接受并廣泛應(yīng)用于臨床。1946年，Whipple[21]行胰管空腸吻合時(shí)，向胰管內(nèi)插入1枚短橡皮管，在空腸上開以5 mm小孔并將橡皮管插入空腸內(nèi)，然后用絲線縫合胰斷端與空腸，即現(xiàn)在的Whipple法。1953年4月，中國現(xiàn)代外科學(xué)先驅(qū)余文光等[23]在杭州廣濟(jì)醫(yī)院（后為浙醫(yī)大二院）進(jìn)行了我國首例胰頭癌Whipple手術(shù)（圖6D）。文題為“胰腺頭部癌：一期胰十二指腸切除術(shù)病例報(bào)告”1954年發(fā)表于《中華外科雜志》。

圖6 Whipple手術(shù)的改良 A：術(shù)式1；B：術(shù)式2；C：術(shù)式3；D：術(shù)式4Figure 6 Improvement of Whipple’s procedure A: Procedure 1; B: Procedure 2; C: Procedure 3; D: Procedure 4

1.3 Whipple手術(shù)的標(biāo)準(zhǔn)化

從1970年至今是Whipple手術(shù)逐步標(biāo)準(zhǔn)化階段。1935年Whipple手術(shù)出現(xiàn)后幾十年的臨床實(shí)踐表明，該術(shù)式僅能使少部分胰腺及壺腹周圍良性疾病獲益[24]，而對胰腺癌的療效甚微。這主要是因?yàn)楫?dāng)時(shí)Whipple手術(shù)切除范圍較小，術(shù)中切除腫瘤后僅對胰周淋巴結(jié)進(jìn)行處理，忽略了胰腺癌早期淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和神經(jīng)侵犯的問題。因此，為了提高胰腺癌手術(shù)療效，部分學(xué)者開始嘗試擴(kuò)大手術(shù)切除范圍的擴(kuò)大切除術(shù)，提出了區(qū)域性胰腺切除術(shù)和“經(jīng)后腹膜途徑”的胰腺擴(kuò)大切除術(shù)。區(qū)域性胰腺切除術(shù)由美國學(xué)者Fortner[25]于1973年提出，其根據(jù)是否聯(lián)合血管切除將術(shù)式分為3型：0型為不聯(lián)合血管切除；I型為聯(lián)合腸系膜上靜脈或門靜脈切除；II型為聯(lián)合腹腔干、肝動脈或腸系膜上動脈切除?！敖?jīng)后腹膜途徑”的胰腺擴(kuò)大切除術(shù)由日本學(xué)者永川宅和于1977年提出，其術(shù)式特點(diǎn)是：廣范圍的腹膜后廓清，防止胰腺后方的癌殘留；腹主動脈周圍的淋巴結(jié)廓清；完全廓清胰頭神經(jīng)叢，腸系膜上動脈和腹腔動脈神經(jīng)叢；合并門靜脈切除。受上述擴(kuò)大切除術(shù)理念影響，各國學(xué)者相繼開展了多種擴(kuò)大切除術(shù)，包括擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃術(shù)、胰頭神經(jīng)叢及腹腔神經(jīng)叢切除術(shù)、聯(lián)合門靜脈及腸系膜上動靜脈切除術(shù)等。由于不同國家和地區(qū)對“擴(kuò)大”概念的理解有別，因此對擴(kuò)大切除的青睞程度不同，日本尤為熱衷，歐美等國則持保守態(tài)度。為了規(guī)范胰腺手術(shù)切除范圍，日本胰臟病研究會于1980年制訂了全國統(tǒng)一的胰腺癌處理規(guī)約，把胰周淋巴結(jié)分為18組, 根據(jù)腫瘤不同部位，將18組淋巴結(jié)分為第1、2、3站，手術(shù)時(shí)要求在第1、2站淋巴結(jié)廓清的基礎(chǔ)上，適當(dāng)廓清第3站淋巴結(jié)[26]。與之前Whipple手術(shù)只清掃第1站淋巴結(jié)相比，上世紀(jì)80～90年代日本的胰腺癌手術(shù)均完成了第2站淋巴結(jié)的清掃，故又稱為D2切除術(shù)。早期日本學(xué)者的研究結(jié)果多支持?jǐn)U大淋巴結(jié)切除術(shù)對患者的長期生存有益。1988年，Ischikawa等[27]對1971—1983年間59例胰頭癌患者的臨床資料進(jìn)行了回顧性分析，其中37例行標(biāo)準(zhǔn)清掃術(shù)，22例行擴(kuò)大清掃術(shù)（D3切除術(shù)），結(jié)果顯示，兩組的3年生存率分別為13%和38%，研究結(jié)果支持?jǐn)U大淋巴結(jié)清掃有益于患者生存率的提高。1989年Manabe等[28]的研究同樣表明，與標(biāo)準(zhǔn)清掃組相比，擴(kuò)大淋巴結(jié)切除能顯著延長胰腺癌患者的生存時(shí)間。1996年Ischikawa[29]再次報(bào)告了62例胰頭癌患者的臨床研究資料，結(jié)果表明，擴(kuò)大手術(shù)組1、3、5年的生存率分別為56%、35%、26%，標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)組分別為39%、10%、8%；兩者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。鑒于日本學(xué)者的研究結(jié)果，越來越多的學(xué)者開始研究擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃的胰腺手術(shù)，但日本學(xué)者的臨床研究結(jié)果未能在其他國家和地區(qū)得到重復(fù)。1989年美國國家癌癥研究院通過分析20例行區(qū)域性胰腺切除術(shù)的胰腺癌患者的臨床資料發(fā)現(xiàn)，與標(biāo)準(zhǔn)胰十二指腸切除術(shù)相比，擴(kuò)大切除術(shù)具有更高的術(shù)后并發(fā)癥率（55.0%）和病死率（20.0%）[30]。1998年，Pedrazzoli等[31]復(fù)制了Ishikawa等[27]的手術(shù)設(shè)計(jì)，對81例胰頭癌患者的臨床資料進(jìn)行隨機(jī)對照研究，其中41例行擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃術(shù)，清掃至第3站淋巴結(jié)，40例行標(biāo)準(zhǔn)胰十二指腸切除術(shù)，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩組的并發(fā)癥發(fā)生率、病死率和長期生存率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由于當(dāng)時(shí)不同國家和地區(qū)進(jìn)行的擴(kuò)大切除術(shù)的名稱及選擇的切除范圍不全相同，導(dǎo)致其研究結(jié)果大相徑庭，因此急需對世界范圍內(nèi)的胰腺手術(shù)進(jìn)行規(guī)范。為了解決胰腺手術(shù)名稱與切除范圍混亂的問題，以便各研究間療效比較有一個(gè)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，1998年5月30日在意大利威托尼舉辦的胰腺癌治療共識研討會上，由來自歐洲不同國家29名外科醫(yī)生和病理醫(yī)生組成的國際胰腺專家組認(rèn)為，胰腺癌手術(shù)治療的規(guī)范化不但有利于隨機(jī)對照研究的開展，而且還能提高不同研究間比較結(jié)果的可信度[32]。本次共識按日本胰腺協(xié)會（Japanese pancreas society，JPS）1993年第4版淋巴結(jié)分組（圖7）設(shè)計(jì)手術(shù)：胰頭癌手術(shù)方式分為標(biāo)準(zhǔn)胰十二指腸切除術(shù)（standard pancreatoduodenectomy，S P D）、根治性胰十二指腸切除術(shù)（radical pancreatoduodenectomy，RPD）和擴(kuò)大根治性胰十二指腸切除術(shù)（extended radical pancreatoduodenectomy，ERPD）3種。胰體尾癌手術(shù)方式分為標(biāo)準(zhǔn)左側(cè)胰腺切除術(shù)（standard left pancreatectomy，SLP）和根治性左側(cè)胰腺切除術(shù)（radical left pancreatectomy，RLP）2種。胰頭癌3種術(shù)式共有的方法包括：膽囊切除，膽總管切斷，橫斷胰腺，切斷屈氏韌帶，行保留幽門或傳統(tǒng)Whipple手術(shù)；3種術(shù)式中淋巴結(jié)清掃范圍見表1。胰體尾癌兩種術(shù)式均在門靜脈/腸系膜上靜脈右側(cè)橫斷胰腺，切除胰體尾和脾臟；兩種術(shù)式中淋巴結(jié)清掃范圍見表2。這次會議可以看作是胰腺癌手術(shù)標(biāo)準(zhǔn)化的開始。

此次會議后，雖各國并不完全參照此標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行，但其在胰腺癌手術(shù)規(guī)范化形成過程中具有重要意義。1998年Mukaiya 等分析了日本1991—1994年間460例胰腺癌患者的臨床資料，其中標(biāo)準(zhǔn)清掃167例，擴(kuò)大清掃293例，R0、R1、R2切除組的3年總體生存率分別為29%、14%、6%，與國際上標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)的臨床效果近似。2000 年，Henne等[33]報(bào)告了72例胰頭癌患者的臨床資料，其中46例行擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃術(shù)，26例行標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)；結(jié)果顯示，擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃術(shù)未能顯著延長患者的生存時(shí)間?；谏鲜鲅芯浚絹碓蕉嗟娜毡緦W(xué)者認(rèn)識到胰腺癌手術(shù)規(guī)范化的必要性和重要性，并認(rèn)為其有助于R0切除率的提高[34]。JPS也于2003版的胰腺癌TNM分期系統(tǒng)中對胰周淋巴結(jié)分站進(jìn)行了修改，將第9組（腹腔動脈干）、第15組（結(jié)腸中動脈）及第16組（腹主動脈旁）淋巴結(jié)由原來的第2站重新界定為第3站。相應(yīng)的，之前認(rèn)為的D2切除被界定為D3切除，并認(rèn)可第3站淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可視為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，行手術(shù)切除意義不大。并推薦在臨床實(shí)踐中對胰腺癌行規(guī)范化手術(shù)切除。最近JPS第7版（2016）胰腺癌TNM分期系統(tǒng)中明確將第3站淋巴結(jié)歸為M1期，如術(shù)前或術(shù)中病理檢查結(jié)果證實(shí)有第3站淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，則不建議行切除手術(shù)。規(guī)范化的胰十二指腸切除術(shù)從提出到現(xiàn)在已有約20年的時(shí)間，其中不乏多次修改和完善，目前，國際胰腺研究小組胰腺癌診療指南[35]，JPS第七版胰腺癌診療指南[36]和2014版中國胰腺癌診療指南[37]中標(biāo)準(zhǔn)胰腺手術(shù)淋巴結(jié)清掃范圍見表3，中國胰腺癌診療指南淋巴結(jié)分組見圖8。

圖7 JPS胰周淋巴結(jié)分組（第四版，1993）Figure 7 JPS classification of peripancreatic lymph node stations (the 4th edition, 1993)

表1 胰頭癌3種術(shù)式的淋巴結(jié)清掃范圍Table 1 Scopes of lymph node dissection of three types of procedures for pancreatic head cancer

表2 胰體尾癌2種術(shù)式的淋巴結(jié)清掃范圍Table 2 Scopes of lymph node dissection of two types of procedures for pancreatic tail cancer

中國胰腺癌手術(shù)規(guī)范化最早由鐘守先和趙玉沛在2003年第2屆中國外科周胰腺外科會議上提出倡議（統(tǒng)一胰頭癌根治術(shù)名稱，規(guī)范切除范圍），隨后在2004年中華醫(yī)學(xué)會10屆全國胰腺外科學(xué)術(shù)研討會上開始征求意見稿[38]。這標(biāo)志著中國外科醫(yī)生開始探索適合中國的規(guī)范化胰腺癌切除手術(shù)。

表3 不同指南標(biāo)準(zhǔn)胰腺手術(shù)中淋巴結(jié)清掃范圍Table 3 Scopes of lymph node dissection of pancreatic surgery according to different guidelines

圖8 中國胰腺癌診治指南胰周淋巴結(jié)分組（2014）Figure 8 Classification of peripancreatic lymph node stations of Chinese guidelines for diagnosis and treatment of pancreatic cancer(2014)

2 擴(kuò)大的Whipple手術(shù)

2.1 擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃術(shù)

基于過去40多年的研究結(jié)果，目前，關(guān)于胰十二指腸切除術(shù)中是否行擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃的問題已爭議不多。事實(shí)上，1973年Fortner提出區(qū)域性胰腺切除術(shù)的概念后，以日本外科醫(yī)生為主的部分學(xué)者便開始探索擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃的胰十二指腸切除術(shù)。他們在其他腫瘤切除術(shù)（如胃癌D3切除術(shù)）的基礎(chǔ)上提出胰腺手術(shù)中“根治性淋巴結(jié)切除術(shù)”的概念[39]。

胰腺癌早期即有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和周圍神經(jīng)侵犯,而傳統(tǒng)胰十二指腸切除術(shù)通常只處理胰周淋巴結(jié),造成胰腺癌手術(shù)療效低，擴(kuò)大的淋巴結(jié)清掃術(shù)在理論上是合理的[40]。Nagai等[41]研究了8例早期胰腺癌的尸體標(biāo)本發(fā)現(xiàn)4例T1期中2例已有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，4例T2期均已有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。Gebhardt等[42-43]的研究表明胰腺癌在腫瘤尚小，從大體觀上仍局限于原發(fā)部位時(shí)，可能已經(jīng)有了廣泛的顯微鏡下淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。早期日本學(xué)者的研究對擴(kuò)大淋巴清掃多持肯定態(tài)度。Ishikawa[29]總結(jié)了1981—1993年開展的62例胰頭癌患者的資料，其中擴(kuò)大手術(shù)組1、3、5年的生存率分別為56%、35%、26%，標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)組分別為39%、10%、8%；兩者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。鑒于日本學(xué)者報(bào)告的擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃在胰腺癌治療中療效較佳，越來越多的學(xué)者開始探索擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃的胰腺手術(shù)，但與日本學(xué)者報(bào)告的臨床效果大相徑庭。一方面日本學(xué)者的研究多來自單一機(jī)構(gòu)，非多中心研究，另一方面，研究均為回顧性研究，非隨機(jī)對照研究，可能存在組間可比性的問題。隨后許多學(xué)者對該問題進(jìn)行了前瞻性隨機(jī)對照研究，但結(jié)果仍然不支持?jǐn)U大淋巴結(jié)清掃對患者長期生存有益。Reddy等[44]對日本、意大利、美國霍普金斯醫(yī)院和梅奧醫(yī)學(xué)中心4項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對照研究的結(jié)果進(jìn)行Meta分析，標(biāo)準(zhǔn)清掃組與擴(kuò)大清掃組相比，術(shù)后病死率無明顯差異，擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃不能顯著延長患者的生存期，而且擴(kuò)大清掃組術(shù)后并發(fā)癥率明顯多于標(biāo)準(zhǔn)清掃組。因此認(rèn)為, 胰腺癌擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃術(shù)有可能提高早期胰腺癌患者的生存率，但對進(jìn)展期患者做過度的淋巴結(jié)廓清仍有爭議。韓國學(xué)者Jang等[45]報(bào)道了前瞻性隨機(jī)對照試驗(yàn)，2006—2009年間的169例患者被隨機(jī)分成標(biāo)準(zhǔn)切除組和擴(kuò)大切除組，標(biāo)準(zhǔn)切除組中，切除的淋巴結(jié)包括：13、17、12b、12c。擴(kuò)大切除組切除淋巴結(jié)包括：5、6、8、9，所有12、13、14a-d、16a2、16b1、17，同時(shí)切除腹腔干和腸系膜上動脈右半周神經(jīng)叢；術(shù)后比較兩組的臨床資料發(fā)現(xiàn)，標(biāo)準(zhǔn)切除組和擴(kuò)大切除組患者的R0切除率相似（85.5% vs. 90.7%），5年生存率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（18.4% vs. 14.4%，P＞0.05）。5年無瘤生存時(shí)間相似（14.8% vs.14.0%，P＞0.05），總體復(fù)發(fā)率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（74.7% vs. 69.9%，P＞0.05）。因此不建議擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃術(shù)在胰腺癌手術(shù)中常規(guī)使用。隨著擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃在胰腺癌中作用的研究不斷深入，人們對其有了基本統(tǒng)一的認(rèn)識，歐洲ESMO及日本胰腺協(xié)會認(rèn)為，目前尚未發(fā)現(xiàn)支持?jǐn)U大淋巴結(jié)清掃對胰腺癌有益的證據(jù)，并推薦NCCN指南建議行標(biāo)準(zhǔn)范圍的淋巴結(jié)清掃[46]。2015年后的NCCN指南推薦：除臨床研究外，建議對胰腺癌手術(shù)行標(biāo)準(zhǔn)的淋巴結(jié)清掃。腹主動脈旁、腹腔干周圍及腸系膜上動脈左側(cè)淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移可視為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（M1），不建議再行切除手術(shù)。在最新的國際胰腺研究小組（ISGPS）胰腺手術(shù)的共識中，標(biāo)準(zhǔn)清掃的范圍包括：No.5（幽門上）、6（幽門下）、8a（肝總動脈）、12bl（肝十二指腸韌帶內(nèi)膽總管旁）、12b2（肝十二指腸韌帶內(nèi)膽總管旁）、12c（肝十二指腸韌帶內(nèi)膽囊管旁）、13a（胰頭后上）、13b（胰頭后下）、14a（腸系膜上動脈上）、14b（腸系膜上動脈右側(cè)）、17a（胰頭前上）和17b（胰頭前下）。擴(kuò)大清掃的范圍是在上述基礎(chǔ)上增加了No.14d-c（腸系膜上動脈左側(cè)）、9（腹腔干）、11（脾動脈）或者7（胃左動脈旁）[47]。該共識可供今后擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃術(shù)研究參考。盡管如此，臨床實(shí)踐中仍不乏通過擴(kuò)大清掃以試圖改善預(yù)后的嘗試。這些研究是否有新的發(fā)現(xiàn)我們拭目以待。

2.2 血管切除

2.2.1 靜脈切除 由于解剖位置毗鄰，胰頭癌易侵犯門靜脈系統(tǒng)，血管受累曾一度被列為胰腺癌手術(shù)的禁忌證，成為既往胰腺癌切除率低的主要原因之一，但隨著自體和人工合成血管移植物的應(yīng)用及手術(shù)技術(shù)的提高，胰十二指腸切除聯(lián)合門靜脈系統(tǒng)切除和重建的研究逐漸增多。胰十二指腸切除聯(lián)合腸系膜上靜脈或門靜脈切除和重建的文獻(xiàn)[48-49]報(bào)告最早分別出現(xiàn)在1951年和1963年，這是在血管切除仍是手術(shù)禁忌的時(shí)代背景下進(jìn)行的一次大膽嘗試。1973年Fortner[25]在區(qū)域性胰腺切除術(shù)中指出，聯(lián)合血管切除不但能極大提高胰腺癌的切除率，而且其近期效果也優(yōu)于傳統(tǒng)Whipple手術(shù)。2008年Yekebas等[50]比較了1994—2005年胰腺癌聯(lián)合靜脈切除術(shù)和標(biāo)準(zhǔn)的腫瘤學(xué)切除共計(jì)585例患者的住院時(shí)間、并發(fā)癥發(fā)生率、病死率、生活質(zhì)量和總體生存率，發(fā)現(xiàn)兩種手術(shù)方式的療效無顯著性差別。隨后Heidelberg大學(xué)Müller等[51]也對2001—2007年110 例接受胰十二指腸聯(lián)合靜脈切除重建術(shù)胰頭癌患者進(jìn)行了回顧性分析，發(fā)現(xiàn)患者圍手術(shù)期病死率3.6%，并發(fā)癥率41.8%，1 、2、3年生存率分別為 55.2%、23.1%、14.4%，認(rèn)為聯(lián)合腸系膜上-門靜脈切除重建術(shù)的安全性，并發(fā)癥發(fā)生率和病死率是可以接受的。最近，Selvaggi等[52]進(jìn)行了單中心前瞻性對照試驗(yàn),比較了胰十二指腸聯(lián)合靜脈切除和膽腸和/或胃腸道旁路手術(shù)共計(jì)60例患者的術(shù)后生存時(shí)間，結(jié)果顯示：胰十二指腸聯(lián)合靜脈切除的患者術(shù)后存活時(shí)間能延長1年，該手術(shù)方式安全可靠，術(shù)后并發(fā)癥率可以接受，患者預(yù)后較好。目前，對于大型胰腺中心有經(jīng)驗(yàn)的手術(shù)醫(yī)生，處理胰腺癌時(shí)聯(lián)合靜脈切除可以被認(rèn)為是標(biāo)準(zhǔn)的手術(shù)方式，已經(jīng)被廣泛接受并作為胰腺癌治療指南的一部分。

2.2.2 動脈切除 世界上最早的胰腺聯(lián)合動脈切除術(shù)是Appleby[53]于1953年實(shí)施的胰體尾聯(lián)合腹腔干切除術(shù)。與靜脈切除相比，動脈切除的使用范圍明顯較小，雖然目前只在交界性可切除的胰腺癌中推薦使用，但人們對其臨床價(jià)值仍存爭議。Christians等[54]對10例胰腺癌聯(lián)合動脈切除（腹腔干，肝總動脈和/或胃左動脈）的病例進(jìn)行了分析，結(jié)果顯示：聯(lián)合動脈切除的R0切除率可達(dá)85%，62%的患者術(shù)后中位生存時(shí)間達(dá)21個(gè)月，因此認(rèn)為，在具有較好生物學(xué)特性的胰腺癌患者中實(shí)施胰十二指腸聯(lián)合動脈切除的并發(fā)癥率和病死率是可以接受的，該部分患者能從中延長術(shù)后生存時(shí)間。但更多的單中心報(bào)告[55-57]認(rèn)為，動脈切除后患者的中位生存時(shí)間為12～20個(gè)月，病死率為30%～100%。這些研究的一個(gè)共同不足之處是樣本量相對較少和切除的動脈不全相同，可能影響結(jié)果的一致性。

最近，約翰·霍普金斯大學(xué)的Natalia教授分析了35例胰十二指腸聯(lián)合動脈切除的病例，其中3例行脾動脈切除，18例行肝動脈切除，8例行腹腔干切除，3例行中結(jié)腸動脈切除，2例行腸系膜上動脈切除，1例行左腎動脈切除。結(jié)果提示，兩組患者在手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、住院時(shí)間、并發(fā)癥發(fā)生率上均無顯著性差異；但聯(lián)合動脈切除的患者具有較低的術(shù)后復(fù)發(fā)率（20.0% vs.47.0%）和較短的中位生存時(shí)間[（22±18）個(gè)月vs.（49±7）個(gè)月]，因此認(rèn)為，動脈切除能降低術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率，不增加并發(fā)癥率，但顯著縮短其中位生存期[58]。另一項(xiàng)針對腸系膜上動脈切除的研究來自曼徹斯特大學(xué)Santhalingam課題組，研究人員通過分析2000—2016年70例胰十二指腸聯(lián)合腸系膜上動脈切除的病例，發(fā)現(xiàn)其圍手術(shù)期病死率為39.0%～91.0%，中位生存時(shí)間僅為11個(gè)月，因此認(rèn)為，沒有證據(jù)證明聯(lián)合腸系膜上動脈的胰十二指腸切除術(shù)是可取的[59]。雖然目前對胰十二指腸聯(lián)合動脈切除的認(rèn)識不一，但一般認(rèn)為，聯(lián)合動脈切除在技術(shù)上是安全的，一般的小動脈必須切除，胰腺癌侵及腸系膜上動脈或肝總動脈是動脈切除的禁忌證，因?yàn)檫@種情況常提示腫瘤已向周圍廣泛浸潤，即使行聯(lián)合動脈切除，其腹膜后切緣陽性率極高，而且并發(fā)癥發(fā)生率也非常高。目前國內(nèi)外多數(shù)學(xué)者不主張做聯(lián)合動脈切除，但在選擇性個(gè)體中，可以考慮使用以增加患者獲得根治性切除的機(jī)會，改善預(yù)后。

2.3 聯(lián)合臟器切除

目前，對于發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的晚期胰腺癌患者，已有的診療指南多建議行放化療而不行手術(shù)切除。然而，隨著近年來手術(shù)技術(shù)安全性的增加，手術(shù)相關(guān)病死率已降至5%以下[60]。有關(guān)晚期胰腺癌患者行胰腺癌聯(lián)合多臟器切除的研究也逐漸得到外科醫(yī)生的青睞。胰腺癌轉(zhuǎn)移灶切除的第1次文獻(xiàn)報(bào)道出現(xiàn)在1982年Morrow等[61]有關(guān)癌轉(zhuǎn)移灶切除系列性報(bào)告中的胰腺癌轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)。隨后人們對于該領(lǐng)域的研究逐漸增多，Takamori等[62]1994年報(bào)告了首例胰腺癌（頭、頸）聯(lián)合肝轉(zhuǎn)移灶切除的病例，Ko等和Shimada等[63-64]也分別于2001年和2004年發(fā)表了胰腺癌聯(lián)合肝轉(zhuǎn)移灶切除的病例報(bào)告。由于治療方法和腫瘤組織學(xué)形態(tài)不同，這些研究并沒有得出清晰的結(jié)論，但值得注意的是，這些研究的作者都建議，除了胰腺癌廣泛轉(zhuǎn)移外，應(yīng)切除肝轉(zhuǎn)移灶和受侵犯的腹腔臟器以增加患者長期生存的機(jī)會。Michalski等[65]系統(tǒng)分析了1982—2007年的21項(xiàng)研究中103例胰腺癌聯(lián)合肝轉(zhuǎn)移灶切除的病例，其得出的結(jié)論是在選擇性患者（如肝功能正常的非彌散性肝轉(zhuǎn)移灶，且不伴腹膜和其他部位轉(zhuǎn)移灶）中行胰腺癌聯(lián)合肝轉(zhuǎn)移灶切除是可行的，因?yàn)槠溆休^低的并發(fā)癥發(fā)生率和病死率。與這項(xiàng)研究結(jié)果相似的是，Tachezy等[66]進(jìn)行了回顧性多中心分析，比較了1994—2014年胰腺癌聯(lián)合肝轉(zhuǎn)移灶切除和行姑息性治療共計(jì)138例患者的住院時(shí)間，并發(fā)癥發(fā)生率、病死率和總體生存率，結(jié)果顯示：在選擇性患者中，胰腺癌聯(lián)合肝轉(zhuǎn)移灶切除能顯著使患者生存獲益，但該結(jié)論仍需前瞻性隨機(jī)對照研究評估該聯(lián)合切除的適應(yīng)證和療效證實(shí)。Crippa等[67]進(jìn)行了另一項(xiàng)回歸性分析，127例胰腺癌伴孤立性肝轉(zhuǎn)移患者接受化療后對部分患者行胰腺癌聯(lián)合肝轉(zhuǎn)移灶切除，結(jié)果表明：接受手術(shù)的患者的中位生存時(shí)間明顯延長，預(yù)后改善。因此認(rèn)為，胰腺癌聯(lián)合孤立性肝轉(zhuǎn)移灶切除可以在特定的患者中進(jìn)行。Kruger等[68]關(guān)于胰腺癌肺轉(zhuǎn)移的回顧性研究也有類似發(fā)現(xiàn)，其在進(jìn)行了40例胰腺癌合并肺轉(zhuǎn)移的研究分析后認(rèn)為，與多發(fā)性或雙側(cè)肺轉(zhuǎn)移相比，胰腺癌孤立性或單側(cè)肺轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后較好，這可能與胰腺癌特定的分子類型有關(guān)。在最近的一項(xiàng)針對德國大型胰腺中心外科醫(yī)生的調(diào)查中，44.2%的被調(diào)查者認(rèn)為，在有可能實(shí)現(xiàn)R0切除時(shí)，即使在現(xiàn)有的臨床指南不推薦的情況下也會進(jìn)行胰腺癌聯(lián)合癌轉(zhuǎn)移灶的切除[69]。這在一定程度上說明了外科醫(yī)生對胰腺癌聯(lián)合多臟器切除的重視程度。 目前，人們對合并臟器轉(zhuǎn)移的特定晚期胰腺癌患者實(shí)施胰腺癌聯(lián)合癌轉(zhuǎn)移灶的切除有了新的認(rèn)識，對其療效充滿期待，但要達(dá)成共識需要前瞻性隨機(jī)對照研究進(jìn)一步證實(shí)。

3 胰腺癌分子病理分型

自1999年美國國立癌癥研究所提出腫瘤分子分型的概念后，胰腺癌分子分型的研究在過去近20年間獲得了較大的發(fā)展。隨著研究技術(shù)的提高和樣本量的增加，胰腺癌分子分型的研究得到了不斷的補(bǔ)充和完善。2016年，長期從事胰腺癌分子分型研究的澳大利亞昆士蘭大學(xué)分子生物研究所醫(yī)學(xué)基因組學(xué)研究中心的研究人員報(bào)告了胰腺癌不同的分子亞型，把胰腺癌分子類型分為鱗癌（24%），胰腺原始腫瘤型（30%），內(nèi)外分泌腫瘤的異常分化型（17%）和免疫原性亞型（29%）[70]。

該研究提示胰腺癌可能是四種獨(dú)立疾病,擁有不同的生存率、治療方法和遺傳學(xué)特征[70]。胰腺癌的分子病理分型標(biāo)志著人們對胰腺癌這種高度異質(zhì)性腫瘤的認(rèn)識深入，為未來新的治療模式或方法奠定了新的分子病理基礎(chǔ)，也為改善胰腺癌的治療現(xiàn)狀帶來曙光。

4 新輔助治療在胰腺癌治療中的應(yīng)用

新輔助的概念是相對于術(shù)后輔助治療提出的，是指手術(shù)治療前對惡性腫瘤給予化療、放療、或者同步放化療，旨在提高手術(shù)的R0切除率，降低腫瘤復(fù)發(fā)率和延長生存期。1980年P(guān)ilepich 等[71]對17例可能切除或不可切除的胰腺癌患者先行術(shù)前放療，評估療效后，對11例行剖腹探查術(shù)發(fā)現(xiàn)，只有6例能行根治性手術(shù)切除。6例根治性手術(shù)患者中的2例5年后依然存活。這可被認(rèn)為是最早的胰腺癌新輔助治療。隨后，Kopelson等[72]對5例胰腺癌患者術(shù)前行放療后4例行手術(shù)切除，2例5年后依然存活。雖然之后有關(guān)胰腺癌術(shù)前治療的研究逐漸增多，但均處于感性認(rèn)識水平。直到1992年，Evans等[73]發(fā)現(xiàn)術(shù)前輔助治療后行手術(shù)切除組患者的預(yù)后優(yōu)于先行手術(shù)切除再行輔助治療組，并率先提出胰腺癌術(shù)前輔助治療的理念。

2017年最新版的NCCN指南中，根據(jù)術(shù)前多學(xué)科評估的腫瘤可切除狀態(tài)將胰腺癌分為：可切除胰腺癌、可能切除胰腺癌、局部進(jìn)展不可切除胰腺癌、轉(zhuǎn)移性胰腺癌四類[74]，而新輔助治療的研究多集中于前三類胰腺癌中。

4.1 可切除胰腺癌

對可切除胰腺癌是否行新輔助治療目前存在較大爭議。Mokdad等[75]最近進(jìn)行了一項(xiàng)傾向性匹配分析研究，比較了新輔助治療+手術(shù)切除組2 005例胰頭癌患者和直接手術(shù)組6 015例胰頭癌患者的資料，發(fā)現(xiàn)直接手術(shù)組患者具有較高的病理分期（pT3-T4：86% vs. 73%）、陽性淋巴數(shù)（73% vs. 48%）和陽性切緣率（24% vs. 17%）。與直接手術(shù)+術(shù)后輔助性治療組相比，新輔助治療+手術(shù)切除組患者具有較長術(shù)后生存時(shí)間（26個(gè)月vs. 21個(gè)月）。認(rèn)為，對于可切除性胰頭癌患者，新輔助治療+手術(shù)切除能使患者的生存時(shí)間顯著延長，數(shù)據(jù)支持對可切除性胰腺癌行新輔助治療后行手術(shù)切除。但也有反對者認(rèn)為胰腺癌新輔助治療的臨床價(jià)值和意義不大，Gillen等[76]進(jìn)行了一項(xiàng)Meta分析，比較了1996—2006年間的111項(xiàng)研究中的4 394例患者的臨床資料，發(fā)現(xiàn)對于可切除性胰腺癌，新輔助治療+手術(shù)切除組和直接手術(shù)組的手術(shù)切除率和總體生存率相似?？汕谐认侔┡c不可切除胰腺癌行新輔助治療后手術(shù)切除的并發(fā)癥發(fā)生率（26.7% vs. 39.1%），病死率（3.9% vs. 7.1%）和2年生存率（49.2% vs. 50.1%）相比均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。因此認(rèn)為，沒有證據(jù)支持新輔助治療能使可切除性胰腺癌患者獲益。近期的兩項(xiàng)研究[77-78]也表明新輔助治療不能提高手術(shù)切除率，同時(shí)對患者預(yù)后并無實(shí)際臨床意義。因此，2016年在圣加侖舉辦的第三屆胃腸道腫瘤會議上對可切除胰腺癌是否行新輔助治療的問題達(dá)成共識，即沒有證據(jù)支持新輔助治療，應(yīng)行直接手術(shù)切除[79]。雖然近年來已有國際知名醫(yī)療中心如麻省總醫(yī)院等認(rèn)可新輔助治療在可切除胰腺癌中的作用，并在其臨床診治過程中進(jìn)行嘗試 但2017年第2版的胰腺癌NCCN指南對臨床實(shí)驗(yàn)外該組患者仍不常規(guī)推薦新輔助治療；除非具有高危因素（CA19-9顯著升高、原發(fā)腫瘤較大、局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、體質(zhì)量過度減輕和極端疼痛）可以考慮行新輔助治療，但需要在病理活檢證實(shí)為胰腺癌的前提下進(jìn)行[74]。

4.2 可能切除和不可切除胰腺癌

對于交界可切除的胰腺癌患者，最新的NCCN指南認(rèn)為新輔助治療優(yōu)于即刻手術(shù)（證據(jù)級別2B）。由于不同研究使用的放化療方案不全相同，現(xiàn)有研究的新輔助方案證據(jù)級別不高，因此不推薦特定的新輔助治療方案。各診療機(jī)構(gòu)新輔助治療可以通過中心內(nèi)部進(jìn)行協(xié)調(diào)。而對于不可切除胰腺癌或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者，新輔助治療提供了改善預(yù)后的可能[74]。

Van等[80]報(bào)告的臨床研究結(jié)果表明，新輔助治療可明確提高可能切除和不可切除胰腺癌的總體生存率。Epelboym等[81]通過分析143例可能切除和不可切除胰腺癌患者新輔助治療的臨床資料，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，新輔助治療組R0切除率較高，中位生存時(shí)間明顯延長（27.3個(gè)月vs. 19.7個(gè)月）。與該研究結(jié)果一致的是，日本學(xué)者Sano等[82]通過對2010—2014年間20例可能切除和不可切除胰腺癌患者的臨床資料進(jìn)行分析后認(rèn)為，與姑息性放化療組相比，新輔助治療聯(lián)合手術(shù)切除組的中位生存期明顯延長（11.3個(gè)月vs. 25.2 個(gè)月）。

目前各中心使用新輔助放化療方案主要是基于輔助治療的經(jīng)驗(yàn)，差異較大，常見的化療方案包括FOLFIRINOX，吉西他濱單藥、吉西他濱為主的聯(lián)合用藥等。目前尚無足夠的數(shù)據(jù)支持某種特定的新輔助治療方案在不同研究間有較大差異，有待進(jìn)一步高級別的循證研究，以提出最佳方案。

目前為止，胰腺癌的多學(xué)科聯(lián)合診治模式（MDT）已成全世界的共識，手術(shù)切除依然是患者獲得根治的唯一方法，各種手術(shù)方式還在不斷的嘗試，淋巴結(jié)擴(kuò)大清掃術(shù)目前爭議不多，達(dá)到R0切除基礎(chǔ)之上的門靜脈-腸系膜上靜脈聯(lián)合切除得到廣泛認(rèn)可，有選擇的聯(lián)合動脈切除或聯(lián)合多臟器的胰十二指腸切除值得進(jìn)一步探索。胰腺癌分子病理分型能使人們更深入的了解胰腺癌的生物學(xué)行為，將為改善胰腺癌治療現(xiàn)狀帶來根本的變化。現(xiàn)今的新輔助治療成為當(dāng)下熱點(diǎn)。在胰腺癌發(fā)生的分子機(jī)制研究逐漸深入的同時(shí)，探索手術(shù)的方式、時(shí)機(jī)、切除的范圍以及新輔助治療的臨床價(jià)值，將為胰腺癌的治療帶來新的曙光。

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