楊賢 黃欣欣 王旖 白淘

甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）是甲狀腺惡性腫瘤中最常見的病理類型，可占總體的90%以上。近年來，PTC的發(fā)病率在全球范圍內(nèi)呈上升趨勢[1]，是最常見的頭頸部惡性腫瘤。橋本氏甲狀腺炎（Hashimoto thyroiditis，HT）是自身免疫性炎癥性疾病，可引起甲狀腺功能減退。1955年Dailey等[2]首次提出甲狀腺癌中合并HT的問題。HT與PTC共存的比例為5%～85%[3]。至今，HT與PTC預(yù)后之間的關(guān)系還存在爭議，以往研究多對比PTC與PTC合并HT患者之間的臨床病理特征差異。研究顯示，PTC 并存 HT 的患者預(yù)后較好、疾病侵襲性較低[4，5]。然而，另一些研究則顯示HT不是患PTC的危險(xiǎn)因素[6，7]。本研究分析PTC合并HT患者的臨床病理學(xué)特征以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（lymph node metastasis，LNM）的危險(xiǎn)因素，以期對合并HT的 PTC有更深的了解并為手術(shù)方式的選擇提供一定的依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 研究對象選取山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院2011年1月～2016年12月收治的經(jīng)手術(shù)治療的PTC初治患者，所有患者術(shù)后均經(jīng)組織病理學(xué)證實(shí)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①初次行甲狀腺癌手術(shù)；②病理證實(shí)為甲狀腺乳頭狀癌合并橋本氏甲狀腺炎；③病歷資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①其他類型甲狀腺癌或轉(zhuǎn)移癌；②其他甲狀腺炎癥。

1.2 方法收集患者的診斷年齡、性別、腫瘤最大徑、是否為多灶、是否有砂粒體、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況等臨床病理學(xué)資料。采用美國癌癥聯(lián)合會（第八版）的甲狀腺癌TNM分期標(biāo)準(zhǔn)。HT的診斷標(biāo)準(zhǔn)為：①間質(zhì)淋巴細(xì)胞浸潤；②甲狀腺濾泡萎縮；③濾泡上皮嗜酸性變[8]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用 SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。正態(tài)分布數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，單因素分析采用四格表χ2檢驗(yàn)；多因素分析采用Logistic回歸分析確定獨(dú)立影響因素。P<0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者的臨床病理學(xué)特征本研究共納入112 例PTC 合并HT患者。男21例，女91例，年齡22～79歲，平均（48.5±10.9）歲；腫瘤最大徑≤1cm者69例，>1cm者43例；多灶者42例，單灶者70例；包膜侵犯者10例，無包膜侵犯者102例；出現(xiàn)砂粒體者77例，無砂粒體者35例；45 例發(fā)生頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（40.17%）。

2.2 PTC 合并 HT淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的單因素分析單因素分析表明，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與年齡臨界、腫瘤最大徑、多灶性及砂粒體顯著相關(guān)，與性別（P=0.089）、是否侵犯包膜（P=0.197）無顯著相關(guān)性，見表1。

2.3 PTC合并HT淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的多因素分析多因素Logistic 回歸分析顯示，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與年齡（OR=0.392；95%CI=0.165～0.928）、較小腫瘤直徑（OR=4.714；95%CI=1.812～12.262）和多灶性（OR=3.254；95%CI=1.362～7.769）顯著相關(guān)，與砂粒體無明顯相關(guān)性（P>0.05），見表 2。

表1 PTC合并HT患者頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的單因素分析

表2 PTC合并HT患者頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移多因素Logistic 回歸分析

3 討論

PTC是甲狀腺最常見的惡性腫瘤，且易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。其10年相對存活率達(dá)93%[9]。國內(nèi)及國外相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，與單純的PTC相比，PTC合并HT往往提示較好的預(yù)后，其淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率、腫瘤侵襲性都較低[10，11]。

HT病變過程中，甲狀腺分泌激素減少，反饋性引起TSH升高并刺激濾泡上皮增生，這是發(fā)生PTC的高危因素。PTC合并HT中除發(fā)生甲狀腺濾泡的萎縮外常伴有濾泡增生及不典型增生。增生的濾泡上皮形成規(guī)則小濾泡結(jié)構(gòu)，細(xì)胞立方狀，核圓。不典型增生的濾泡細(xì)胞排列不規(guī)則，擁擠，形成結(jié)構(gòu)不清的小濾泡，細(xì)胞體積大，胞質(zhì)紅染，核大、輕度異型，且多數(shù)出現(xiàn)在淋巴組織增生區(qū)。

本次研究了PTC合并 HT淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素。單因素分析發(fā)現(xiàn)，LNM與高發(fā)病年齡、較小的腫瘤、多灶性和砂粒體顯著相關(guān)（P<0.05），腫瘤直徑≤1cm的患者多于>1cm者（69 vs 43）。多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示：發(fā)病年齡高、較小的腫瘤直徑以及多灶性是PTC合并HT者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與Konturek等[12]的研究結(jié)果相似。本研究顯示，較小的腫瘤直徑與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)，可能是PTC合并HT 者結(jié)節(jié)小，若為多灶，提示長期慢性炎癥刺激，引起腫瘤侵襲性增高。砂粒體與多種乳頭狀腫瘤有相關(guān)性，例如卵巢漿液性腺癌。砂粒體對甲狀腺惡性腫瘤具有提示意義，在甲狀腺癌中，40%～50%存在砂粒體。本研究單因素分析中砂粒體是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素，多因素logistic分析顯示砂粒體不是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可能由于樣本量較少所致。結(jié)果還顯示，包膜是否侵犯與LNM無關(guān)（P=0.197），一項(xiàng)研究[13]經(jīng)過多因素分析，結(jié)果顯示包膜侵犯與腫瘤復(fù)發(fā)無關(guān)（P=0.292），這與某些研究[14，15]的報(bào)道結(jié)果不一致，其中的關(guān)系還需進(jìn)一步探討。Zhang等[16]進(jìn)行的分析還發(fā)現(xiàn)，與單純PTC相比，實(shí)驗(yàn)組PTC合并HT者結(jié)節(jié)更小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移更低，且在HT患者中女性更易發(fā)生PTC，所以對于女性HT患者，要關(guān)注其是否有發(fā)展為PTC的可能。

HT是PTC的有利因素，可能與腫瘤細(xì)胞的破壞有關(guān)。Bagnasco等[17]報(bào)道，具有自然殺傷樣活性或淋巴因子相關(guān)殺傷活性的細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞在PTC 患者中的比例較高。因此，經(jīng)細(xì)胞免疫及體液免疫介導(dǎo)的免疫機(jī)制的激活導(dǎo)致的腫瘤細(xì)胞的破壞可能產(chǎn)生了有利效果。PTC合并HT的患者由于發(fā)生炎癥反應(yīng)，頸部淋巴結(jié)常呈陽性，但淋巴結(jié)腫瘤轉(zhuǎn)移率相比單純PTC患者低。本研究中，PTC合并HT患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為40.17%（45/112）。中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是甲狀腺癌轉(zhuǎn)移的第一站，頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者少，有學(xué)者認(rèn)為對于甲狀腺癌應(yīng)常規(guī)行中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)，有學(xué)者則認(rèn)為預(yù)防性淋巴結(jié)清掃會增加術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生概率，引起過度治療。因此加強(qiáng)對PTC合并HT患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移高危因素的研究有助于手術(shù)者術(shù)式的合理選擇，避免二次手術(shù)帶來的不良后果。盡管以往研究表明HT的出現(xiàn)與甲狀腺癌低淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率相關(guān)，但對于年齡較大、腫瘤直徑小且為多灶性的患者，提示其有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的可能，建議術(shù)中給予常規(guī)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃。

1 Interanational Agency for Rearch on Cancer（IARC）.Globocan 2012：Estimated Cancer Incidence，Mortality and Prevalence Worldwide in 2012，2012

2 Dailey ME，Lindsay S，Skahen R.Relation of thyroid neoplasms to Hashimoto disease of the thyroid gland[J].Amaarchives of Surgery，1955，70（2）：291

3 Lee JH，Kim Y，Choi JW，et al.The association between papillary thyroid carcinoma and histologically proven Hashimoto's thyroiditis： a meta-analysis[J].European Journal of Endocrinology，2013，168（3）：343

4 Siriweera EH，Ratnatunga NV.Profile of Hashimoto's Thyroiditis in Sri Lankans：Is There an Increased Risk of Ancillary Pathologies in Hashimoto's Thyroiditis[J].Journal of Thyroid Research，2010，2010：124264

5 Kim SK，Woo JW，Lee JH，et al.Chronic lymphocytic thyroiditis and BRAF V600E in papillary thyroid carcinoma[J].Endocrinerelated Cancer，2016，23（1）：27

6 Del RP，Cataldo S，Sommaruga L，et al.The association between papillary carcinoma and chronic lymphocytic thyroiditis：does it modify the prognosis of cancer[J].Minerva Endocrinologica，2008，33（1）：1

7 Matesaani D，Matesa N，Dabeli N，et al.Coexistence of papillary carcinoma and Hashimoto's thyroiditis[J].Acta Clinica Croatica，2009，48（1）：9

8 Kim KW，Park YJ，Kim EH，et al.Elevated risk of papillary thyroid cancer in Korean patients with Hashimoto's thyroiditis[J].Head & Neck，2011，33（5）：691-695

9 Hundahl SA，F(xiàn)leming ID，F(xiàn)remgen AM，et al.A National Cancer Data Base report on 53，856 cases of thyroid carcinoma treated in the U.S.，1985-1995[see commetns][J].Cancer，1998，83（12）：2638

10 Zhu F，Shen YB，Li FQ，et al.The Effects of Hashimoto Thyroiditis on Lymph Node Metastases in Unifocal and Multifocal Papillary Thyroid Carcinoma：A Retrospective Chinese Cohort Study[J].Medicine，2016，95（6）：e2674

11 孫文文，李秧秧，鐘申，等.甲狀腺乳頭狀癌中橋本甲狀腺炎與頸部中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志，2016，32（11）：906-909

12 Konturek A，Barczyński M，Nowak W，et al.Risk of lymph node metastases in multifocal papillary thyroid cancer associated with Hashimoto's thyroiditis[J].Langenbecks Archives of Surgery，2014，399（2）：229-236

13 馬振海，田曉峰，趙永福，等.甲狀腺乳頭狀癌術(shù)后復(fù)發(fā)影響因素分析[J].中國普外基礎(chǔ)與臨床雜志，2013，12：1410-1413

14 沈美萍，侯大衛(wèi)，侯馨德，等.甲狀腺癌頸部軟組織轉(zhuǎn)移及與預(yù)后關(guān)系分析[J].南京醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)（自然科學(xué)版），2006，26（12）：1217-1219

15 王凱，牛露偉，李朝陽，等.甲狀腺乳頭狀微小癌合并橋本甲狀腺炎頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)因素分析[J].中國腫瘤外科雜志，2017，9（1）：29-32

16 Zhang Y，Dai J，Wu T，et al.The study of the coexistence of Hashimoto's thyroiditis with papillary thyroid carcinoma[J].Journal of Cancer Research & Clinical Oncology，2014，140（6）：1021-1026

17 Bagnasco M，Venuti D，Paolieri F，et al.Phenotypic and functional analysis at the clonal level of infiltrating T lymphocytes in papillary carcinoma of the thyroid： prevalence of cytolytic T cells with natural killer-like or lymphokine-activated killer activity[J].Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism，1989，69（4）：832