張秀麗，陳 涵△，程 績(jī)，陳 琨

(1.重慶市第六人民醫(yī)院/重慶市職業(yè)病防治院呼吸內(nèi)科 400060；2.中國(guó)人民解放軍陸軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院急診科，重慶 400037；3.中國(guó)人民解放軍陸軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科，重慶 400038)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是以不完全可逆的氣流受限為特點(diǎn)，同時(shí)肺功能進(jìn)行性惡化的一種疾病。COPD還可以引起患者顯著的全身效應(yīng)，最終導(dǎo)致呼吸衰竭而死亡[1]。近年來，COPD的患病率和病死率呈現(xiàn)快速上升的趨勢(shì)，40歲以上人群的COPD總體患病率為8.2%，約為4 300萬(wàn)人。預(yù)計(jì)到2020年，COPD的發(fā)病率位居全球第3位，僅次于缺血性心臟病和腦血管疾病[2-3]。

COPD可通過藥物治療和預(yù)防，其治療目標(biāo)主要是緩解呼吸系統(tǒng)和全身癥狀，提高活動(dòng)耐受性，提高患者生活質(zhì)量[4]。目前COPD的主要治療藥物有兩種，第一種為支氣管擴(kuò)張劑，包括β2-受體激動(dòng)劑、抗膽堿藥、甲基黃嘌呤類藥物。第二種為糖皮質(zhì)激素。2015年COPD全球倡議指南指出，支氣管擴(kuò)張劑是COPD藥物治療的基石[5]。臨床實(shí)踐證明，單一支氣管擴(kuò)張劑如長(zhǎng)效抗膽堿藥噻托溴銨對(duì)治療COPD急性加重期患者療效有限。本研究探討長(zhǎng)效抗膽堿藥噻托溴銨聯(lián)合β2-受體激動(dòng)劑沙美特羅替卡松吸入劑治療急性加重期COPD(AECOPD)患者的臨床療效，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2014年9月至2016年6月重慶市職業(yè)病防治院呼吸內(nèi)科和陸軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的被診斷為AECOPD患者85例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為噻托溴銨對(duì)照組(對(duì)照組A)、沙美特羅替卡松吸入劑對(duì)照組(對(duì)照組B)和噻托溴銨聯(lián)合沙美特羅替卡松吸入劑治療組(治療組)。其中對(duì)照組A患者28例，男16例，女12例；年齡48～73歲，平均(61.5±11.2)歲。對(duì)照組B患者28例，男15例，女13例；年齡47～72歲，平均(60.9±10.8)歲。聯(lián)合治療組患者29例，男16例，女13例；年齡45～74歲，平均(62.1±10.4)歲。3組患者性別、年齡、疾病分期、治療前肺功能等各項(xiàng)參數(shù)指標(biāo)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究已經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，并取得入選患者知情同意后簽署知情同意書。

1.2相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1診斷標(biāo)準(zhǔn) 采用中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)COPD學(xué)組發(fā)布的《慢性阻塞性肺疾病診治指南(2013年修訂版)》(簡(jiǎn)稱《指南》)的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，即吸入支氣管舒張劑后第1秒用力呼氣容積占用力肺活量百分比(FEV1/FVC%)<70%即明確存在持續(xù)的氣流受限，排除其他疾病后可確診為COPD。AECOPD的診斷主要依靠患者急性起病的臨床過程，并由此需要改變其藥物治療。主要表現(xiàn)有氣促加重、并常伴有喘息、胸悶、咳嗽加劇、痰量增加、痰液顏色和(或)黏度改變及發(fā)熱等癥狀。

1.2.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《指南》關(guān)于AECOPD的診斷；(2)發(fā)病2～4周內(nèi)未進(jìn)行抗菌藥物和全身性糖皮質(zhì)激素治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)近4周內(nèi)全身性使用糖皮質(zhì)激素者；(2)嚴(yán)重的肝、腎功能不全的患者；(3)青光眼患者及對(duì)抗膽堿藥物過敏者[7]；(4)嚴(yán)重的支氣管哮喘和呼吸衰竭的患者。

1.3方法 給予患者持續(xù)低流量吸氧(1～1.5 L/min)、抗菌藥物(阿奇霉素)抗感染、止咳、化痰，平喘(多索茶堿)。對(duì)照組A：在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上給予患者噻托溴銨(思力華?，Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG)干粉劑，使用HandiHaler藥粉吸入器吸入18 μg，1吸/次，1次/天。對(duì)照組B：在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上給予患者沙美特羅替卡松吸入劑(舒利迭?，葛蘭素史克公司)，使用吸入器吸入50/500，1吸/次，2次/天。治療組：在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上給予患者噻托溴銨干粉劑18 μg，1吸/次，1次/天；沙美特羅替卡松吸入劑吸入50/500，1吸/次，2次/天。3組均以3個(gè)月為1個(gè)療程。

1.3.1肺功能檢測(cè) 肺功能檢查是診斷COPD的金標(biāo)準(zhǔn)，可以客觀反映出患者氣流受限程度，對(duì)COPD的診斷、疾病進(jìn)展、治療及預(yù)后具有重要的指導(dǎo)作用[8]。本研究治療前后檢測(cè)的主要指標(biāo)有第1秒用力呼氣容積(FEV1)、FEV1/FVC%以及第1秒用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值百分比(FEV1%pred)。

1.3.2呼吸困難評(píng)分 采用《指南》中改良版英國(guó)醫(yī)學(xué)研究委員會(huì)呼吸問卷[9]對(duì)85例患者進(jìn)行測(cè)試，分別記錄治療前后呼吸困難評(píng)分。改良版英國(guó)醫(yī)學(xué)研究委員會(huì)呼吸問卷具體等級(jí)評(píng)價(jià)：0級(jí)，只有在劇烈活動(dòng)時(shí)感到呼吸困難；1級(jí)，在平地快步行走或步行爬小坡時(shí)出現(xiàn)氣短；2級(jí)，由于氣短，平地行走時(shí)比同齡人慢或者需要停下來休息；3級(jí)，在平地行走約100 m或數(shù)分鐘后需要停下來喘氣；4級(jí)，因?yàn)閲?yán)重呼吸困難而不能離開家，或在穿脫衣服時(shí)出現(xiàn)呼吸困難。

1.3.36分鐘步行試驗(yàn)(6MWT) 參考美國(guó)胸科學(xué)會(huì)發(fā)表的關(guān)于肺功能測(cè)試的《六分鐘步行試驗(yàn)指南》[10]。試驗(yàn)是患者休息15 min后在平地盡力快速步行，記錄患者6 min內(nèi)能行走的最大距離即為6MWT。試驗(yàn)過程有醫(yī)師陪同，一旦有不適癥狀立即停止試驗(yàn)。

1.3.4炎性因子檢測(cè) 所有患者治療前和治療3個(gè)月后，抽取2 mL清晨空腹靜脈血，3 000 r/min離心3 min，-70 ℃保存，酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)檢測(cè)血清中炎性因子白細(xì)胞介素(IL)-6、IL-8和腫瘤壞死因子(TNF)-α的水平。

2 結(jié) 果

2.13組患者治療前后肺功能比較 3組患者治療后FEV1、FEV1/FVC%和FEV1%pred指標(biāo)與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療組FEV1、FEV1/FVC%和FEV1%pred指標(biāo)與對(duì)照組A和對(duì)照組B比較顯著升高(P<0.05)；對(duì)照組B治療后FEV1/FVC%指標(biāo)較對(duì)照組A顯著升高(t=5.52，P<0.05)，對(duì)照組A、B治療后FEV1和FEV1%pred指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

2.23組患者治療前后呼吸困難評(píng)分比較 3組患者治療前呼吸困難評(píng)分均高于治療后，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療后對(duì)照組A與對(duì)照組B的呼吸困難評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=1.06，P=0.29)，治療組較對(duì)照組A和對(duì)照組B呼吸困難評(píng)分顯著降低(t=6.29、6.42，P<0.05)。見表2。

2.33組患者治療前后6MWT結(jié)果比較 治療后，3組患者6MWT均顯著升高，且治療組治療后顯著高于對(duì)照組A、B，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表1 3組患者治療前后肺功能比較

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與治療組比較，△P<0.05；與對(duì)照組A比較，#P<0.05

表2 3組患者治療前后呼吸困難評(píng)分比較(分，

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與治療組比較，△P<0.05

2.43組患者治療前后炎性因子比較 治療后，3組患者血清中IL-6、IL-8、TNF-α水平與治療前比較均顯著性下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療組IL-6、IL-8、TNF-α治療后水平與對(duì)照組A和對(duì)照組B比較顯著降低(P<0.05)，見表4。

表3 3組患者治療前后6MWT結(jié)果比較

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與治療組比較，△P<0.05

表4 3組患者治療前后炎性因子水平變化比較

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與治療組比較，△P<0.05

3 討 論

COPD是以氣道受限為特征的慢性疾病，其疾病危險(xiǎn)因素主要包括遺傳因素、工作環(huán)境因素、吸煙、霧霾等，而關(guān)于COPD的發(fā)病機(jī)制目前尚未明確[11]，主要認(rèn)為與氣道炎癥，蛋白酶和抗蛋白酶失衡以及氧化與抗氧化的不平衡有關(guān)[12]。COPD患者每年會(huì)有1～4次的急性加重，患者一般由于上呼吸道病毒感染和氣管-支氣管細(xì)菌感染而引起特異性免疫反應(yīng)和中性粒細(xì)胞炎性反應(yīng)，導(dǎo)致COPD患者急性加重。臨床實(shí)踐主要選用支氣管擴(kuò)張劑同時(shí)給予抗感染治療[13]。目前主要的支氣管擴(kuò)張劑包括β2-受體激動(dòng)劑、抗膽堿藥和甲基黃嘌呤類藥，但單一支氣管擴(kuò)張劑效果有限。

本研究顯示，無(wú)論是單用抗膽堿藥噻托溴銨以及單用沙美特羅替卡松吸入劑還是兩種藥物聯(lián)用，患者FEV1、FEV1/FVC%和FEV1%pred指標(biāo)和呼吸困難評(píng)分均顯著改善，說明噻托溴銨和沙美特羅替卡松吸入劑在治療COPD中療效顯著；而噻托溴銨和沙美特羅替卡松吸入劑聯(lián)用的治療組療效明顯高于兩藥物單獨(dú)使用，這一結(jié)果說明兩種藥物聯(lián)用可以增強(qiáng)藥效，有利于更好地改善患者肺功能。6MWT除了可以反映患者的肺功能狀況、運(yùn)動(dòng)耐量，還可以評(píng)估患者的全身狀況，目前被廣泛應(yīng)用于臨床。本研究中患者的6MWT結(jié)果與FEV1、FEV1/FVC%和FEV1%pred指標(biāo)和呼吸困難評(píng)分結(jié)果相似。

AECOPD經(jīng)常伴有特異性免疫反應(yīng)和炎性反應(yīng)，IL-6、IL-8、TNF-α均貫穿于COPD 患者氣道炎癥的始終，主要起著引發(fā)、維持、甚至加重氣道炎癥的作用，且在一定程度上能夠反映氣道炎癥的嚴(yán)重程度[14]。沙美特羅替卡松吸入劑是沙美特羅和丙酸氟替卡松的復(fù)方制劑，沙美特羅一方面通過激活支氣管上皮細(xì)胞內(nèi)腺苷酸環(huán)化酶，擴(kuò)張支氣管平滑肌，另一方面通過抑制多種炎性細(xì)胞的聚集和活化而減少炎性介質(zhì)的釋放，從而發(fā)揮抗炎作用[15]。丙酸氟替卡松作為糖皮質(zhì)激素，可以抑制多種炎性細(xì)胞的活化及炎性因子生成，同時(shí)可提高支氣管上皮細(xì)胞β受體的敏感性，從而提高沙美特羅的藥效。噻托溴銨選擇性拮抗氣道內(nèi)M1和M3膽堿能受體從而舒張肺部支氣管，能持續(xù)改善COPD患者的肺功能和生活質(zhì)量[16]。本研究中患者單用噻托溴銨后炎性細(xì)胞因子水平與治療前相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，單用沙美特羅替卡松吸入劑以及與噻托溴銨聯(lián)用時(shí)炎性因子顯著降低，且兩藥聯(lián)用與單用沙美特羅替卡松吸入劑比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。說明噻托溴銨并無(wú)抗炎癥效果，而沙美特羅替卡松吸入劑有抗炎效果且噻托溴銨可以增強(qiáng)沙美特羅替卡松吸入劑的藥效。

綜上所述，長(zhǎng)效抗膽堿藥噻托溴銨聯(lián)合β2-受體激動(dòng)劑沙美特羅替卡松吸入劑在治療AECOPD患者中有顯著療效，可以明顯改善患者肺功能和炎癥水平，改善患者癥狀，提高患者生存質(zhì)量。

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