孫莉萍

摘要：本文以取代的乙酸乙酯、甲酸乙酯、甲醇鈉和鹽酸胍為原料，合成得到5-取代異胞嘧啶。該方法原料價(jià)格低廉，減小了環(huán)境污染，后處理方便，為異胞嘧啶的合成提供了一條新的途徑。得到的物質(zhì)具有良好的殺蟲、抗菌、抗病等生物活性。

關(guān)鍵詞：異胞嘧啶；生物活性；合成

嘧啶類化合物廣泛存在于自然界中（如維生素B、尿嘧啶、胞嘧啶等）。具有嘧啶環(huán)的合成藥物也具有良好的藥理活性（如磺胺嘧啶、碘苷、卡培他濱等）。同時(shí)，氨基是活性分子中常見的基團(tuán)，具有廣泛的生物活性，例如，2-氨基嘧啶類化合物中商品化品種有抗蚜威和環(huán)蟲腈；4-氨基嘧啶類化合物也有商品化的品種，如嘧螨醚、Flulinufen和嘧螨醚等，是一類結(jié)構(gòu)新穎和作用機(jī)理比較新的化合物[異胞嘧啶化學(xué)名2-氨基-4-羥基嘧啶，是合成和設(shè)計(jì)嘧啶類化合物的關(guān)鍵中間體。異胞嘧啶的骨架存在于很多抗癌、抗白血病等特殊療效的藥物當(dāng)中，在農(nóng)藥和醫(yī)藥領(lǐng)域是一類重要的活性物質(zhì)。

鑒于異胞嘧啶類化合物的廣泛的生物活性和新穎的化學(xué)結(jié)構(gòu)，結(jié)合異胞嘧啶的活性基礎(chǔ)，本文設(shè)計(jì)合成了一系列新型5一取代的異胞嘧啶類化合物，并對(duì)這些化合物進(jìn)行了生物活性測(cè)定。設(shè)計(jì)合成路線如下圖所示。

1實(shí)驗(yàn)部分

1.1原料與儀器

所用試劑均為市售分析純。XT4型顯微熔點(diǎn)測(cè)定儀，溫度計(jì)未校正，北京科儀電光儀器廠；Av 400型核磁共振儀，DMSO-d₆為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo)，德國Bruker公司。

1.2合成方法

羥基丙烯酸乙酯鈉鹽（4）的合成

將干燥處理過的乙酸乙酯（3 mL，0.03 mol）加入到10 mL反應(yīng)瓶中，磁力攪拌，反應(yīng)瓶冷卻至0-5℃后，分三批加入甲醇鈉（1.1 g，0.04 mol），觀察溫度變化情況，不要超過5℃，再緩慢滴加甲酸乙酯（2 mL，0.03 mol），10分鐘滴加完畢，最后升溫回流3小時(shí)，反應(yīng)完畢。冷卻至室溫，在薄膜旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮蒸去溶劑，得黃色粉末。

異胞嘧啶（1）的合成

上述步驟得到的黃色粉末懸浮于溶劑甲苯（10 mL）中，緩慢加入鹽酸胍（3 g，0.03 m01），回流反應(yīng)4小時(shí)，反應(yīng)完畢，反應(yīng)液冷至室溫，加水10 mL，攪拌至溶清，分出水溶液，用NaOH液調(diào)至pH=6-7，即有固體析出，過濾，乙醇淋洗，烘干，得異胞嘧啶1.6 g，收率72%，純度>98%（HPLC外標(biāo)法），熔點(diǎn)：274-276℃（文獻(xiàn)276℃）。¹H NMR（DMSO-d₆）6：7.55（brs，1 H，NH），7.33（d，J=7.1 Hz，1 H，5-H），7.09（brs，2 H，NH₂），5.59（d，J=7.1 HZ，1 H，6-H）；¹³C NMR（DMSO-d₆）δ：168.4，158.6，145.2，93.7。

用類似方法合成其他取代的物質(zhì)。

我們分析了應(yīng)歷程。在羥基丙烯酸乙酯鈉鹽的合成中，甲酸乙酯在堿的作用下分解，產(chǎn)生CO氣體，我們?cè)趯?shí)驗(yàn)中也觀察到CO的放出，其作用是提供最終產(chǎn)物中的羰基。反應(yīng)的副產(chǎn)物為水、乙醇和氯化鈉，高效、簡便、環(huán)境友好，具有潛在的應(yīng)用前景。中間體及產(chǎn)物的分離純化不需要柱層析。

生物活性測(cè)定結(jié)果顯示，這一類化合物主要具有殺蟲活性，特別是對(duì)朱砂葉螨有很高的致死率，其中5一環(huán)己基異胞嘧啶在600mg/L劑量下對(duì)朱砂葉螨的致死率高達(dá)90%。部分化合物也有一定的對(duì)蔬菜霜霉病和玉米銹病的殺菌和除草活性。5-乙基異胞嘧啶在1000 g a.i./ha劑量下對(duì)百日草苗前使用抑制率為55%，苗后使用抑制率為31%，對(duì)稗草苗前使用抑制率為42%，苗后使用抑制率為15%，對(duì)馬唐苗前使用抑制率為20%。

2結(jié)論

本研究采用廉價(jià)易得的乙酸乙酯、甲酸乙酯、甲醇鈉和鹽酸胍為原料，合成了重要的藥物原料和中間體異胞嘧啶。價(jià)格低廉，降低了產(chǎn)品的成本。中間體不需分離，產(chǎn)生的廢物少，環(huán)境污染小。得到的物質(zhì)具有一定的生物活性。endprint