陳昭碩 張帆 張明基 許少華 周東

[摘要] 目的 探討肝內(nèi)膽管細胞癌的臨床外科特點及影響手術(shù)預后的因素。 方法 回顧性分析本院2010年1月～2015年5月收治的68例肝內(nèi)膽管細胞癌患者的臨床資料，采用Kaplan-Meier法計算生存率，Log-rank法比較各組間的生存差異，Cox回歸分析進行多因素分析。 結(jié)果 本組60例手術(shù)切除患者，1年及3年生存率分別為65.40%和17.70%，根治性手術(shù)切除組和姑息性手術(shù)切除組的中位生存時間分別為20.7個月及14.2個月（P<0.05）。單因素分析顯示，手術(shù)方式、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、乙肝表面抗原陽性、神經(jīng)侵犯、腫瘤數(shù)目和術(shù)前CA19-9水平對預后有影響（P<0.05），多因素分析顯示，手術(shù)方式、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、腫瘤數(shù)目和術(shù)前CA19-9水平為影響ICC預后的獨立危險因素。 結(jié)論 肝內(nèi)膽管細胞癌患者治療以手術(shù)為主，根治性手術(shù)切除是獲得長期生存的唯一途徑。根治性切除、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、腫瘤數(shù)目及術(shù)前血清CA19-9 水平是影響患者預后的獨立危險因素。

[關(guān)鍵詞] 肝內(nèi)膽管細胞癌;手術(shù)治療;預后因素;生存率

[中圖分類號] R735.7? ? ? ? ? [文獻標識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2018）35-0047-04

[Abstract] Objective To investigate the clinical surgical characteristics of intrahepatic cholangiocarcinoma and the factors affecting the prognosis of surgery. Methods The clinical data of 68 patients with intrahepatic cholangiocarcinoma admitted our hospital from January 2010 to May 2015 were retrospectively analyzed. Kaplan-Meier method was used to calculate survival rate， and log-rank method was used to compare survival between groups. Cox regression analysis was used for multivariate analysis. Results The 1-year and 3-year survival rates of the 60 patients who underwent surgical resection were 65.40% and 17.70%， respectively. The median survival time of the radical surgery resection group and the palliative surgical resection group were 20.7 months and 14.2 months， respectively（P<0.05）. Univariate analysis showed that surgical methods， lymph node metastasis， hepatitis B surface antigen positive， neurological invasion， tumor number and preoperative CA19-9 level had an impact on prognosis（P<0.05）. Multivariate analysis showed that surgical methods， lymph node metastasis， the number of tumors and preoperative CA19-9 levels were independent risk factors for the prognosis of ICC. Conclusion The treatment of patients with intrahepatic cholangiocarcinoma is mainly surgery. Radical surgical resection is the only way to obtain long-term survival. Radical resection， lymph node metastasis， tumor number， and preoperative serum CA19-9 levels are independent risk factors for prognosis.

[Key words] Intrahepatic cholangiocarcinoma; Surgical treatment; Prognostic factors; Survival rate

肝內(nèi)膽管細胞癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）指起源于二級膽管及其以上的末梢肝內(nèi)小膽管的原發(fā)性惡性腫瘤。發(fā)病率占原發(fā)性肝癌的10%～15%，僅次于肝細胞癌，且近年來呈逐年上升趨勢[1]。手術(shù)治療是ICC的首選治療方法，隨著診療技術(shù)的提高，ICC的根治性切除率也不斷提高，但術(shù)后復發(fā)率高，長期療效仍不理想，有報道ICC根治性切除術(shù)后5年生存率僅為20%～40%[2，3]，因此尋找影響ICC術(shù)后生存的預后因素有著重要的意義，本研究對福建省腫瘤醫(yī)院2010年1月～2015年5月收治的68例ICC患者的臨床資料進行回顧性分析，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析福建省腫瘤醫(yī)院2010年1月～2015年5月接受手術(shù)治療的肝內(nèi)膽管細胞癌患者68例，其中男44例，女24例，年齡30～75歲，中位年齡52.5歲。

1.2 臨床表現(xiàn)

本組病例患者臨床表現(xiàn)為上腹部悶痛不適占52.9%（36/68），黃疸占17.6%（12/68），消瘦乏力占10.2%（7/68），既往合并膽道結(jié)石占33.8%（23/68），其中體檢可觸及腹部腫塊者占26.4%（18/68）。

1.3 實驗室檢查

本組乙肝表面抗原陽性占55.9%（38/68），術(shù)前CA19-9升高者占80.9%（55/68），術(shù)前CEA升高者占51.5%（35/68），術(shù)前AFP升高者占23.5%（16/68）。

1.4 影像學檢查

本組病例術(shù)前均接受B超檢查，60例發(fā)現(xiàn)肝臟占位性病變，表現(xiàn)為高回聲或混合回聲，雜亂不均，不規(guī)則增厚的聲影，23例發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)外膽管結(jié)石。51例接受CT平掃及增強掃描，顯示肝內(nèi)融合狀不均勻低密度占位，低于周圍肝實質(zhì)，邊緣多模糊，動脈期大多無強化，門脈期及延遲期病灶周邊逐漸強化。32例行MRI檢查，Tl加權(quán)像多顯示為低信號，T2加權(quán)像顯示稍高信號，DWI顯示高信號。13例行MRCP檢查可見肝內(nèi)膽管呈不同程度擴張及不規(guī)則充盈缺損。19例行PET-CT檢查，其中腫塊型ICC表現(xiàn)為18F-FDG攝取環(huán)形增高，16例提示區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

1.5 治療

全組68例患者中55例行開腹手術(shù)，13例行腹腔鏡手術(shù)。其中8例因腹腔廣泛轉(zhuǎn)移僅行剖腹探查、腫瘤活檢術(shù)，47例行根治性切除術(shù)（根治性切除定義為腫瘤完整切除且術(shù)中肝臟切緣快速冰凍病理為陰性），13例行姑息性手術(shù)切除（姑息性切除定義為肝臟切緣肉眼可見腫瘤殘留或快速冰凍病理為陽性）。47例根治性切除患者中，右三葉切除4例，左三葉切除6例，右半肝切除8例，右后葉或右前葉切除10例，左半肝切除7例，左外葉切除12例。其中聯(lián)合器官切除16例（部分膈肌13例，結(jié)腸脾曲1例，胃楔形切除1例）。本組患者中區(qū)域淋巴結(jié)清掃37例。患者手術(shù)由同一手術(shù)團隊進行，使用術(shù)中超聲以明確腫瘤切緣及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況。所有病例均經(jīng)術(shù)后病理及免疫組化證實為肝內(nèi)膽管細胞癌。

1.6 隨訪情況

所有患者采用電話隨訪、門診隨訪或戶籍查詢，生存時間按月計算，以末次隨訪所獲得的截尾時間為準，死于其他疾病按失訪處理。隨訪率為95.6%（65/68）。

1.7 統(tǒng)計學方法

采用SPSS17.0統(tǒng)計學軟件處理數(shù)據(jù)，計數(shù)資料采用χ2檢驗，生存率計算采用Kaplan-Meier法，應用Log-rank法比較各組間的生存差異，采用生存分析模塊中Cox回歸模型篩選預后的獨立危險因素，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 總生存期

全組68例膽管癌患者，行剖腹探查，病灶活檢術(shù)患者8例，其1年生存率僅為1.25%，手術(shù)切除患者60例，其1年及3年生存率分別為65.40%和17.70%。其中根治性切除組47例，其1年及3年生存率分別為74.50%和24.60%。姑息性切除組13例，其1年及3年生存率分別為57.80%和13.20%。

Log-rank法比較了根治性手術(shù)切除組與姑息性手術(shù)切除組患者的生存時間，其中位生存時間分別是20.7個月和14.2個月，兩者術(shù)后累計生存時間差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。

2.2 影響預后的單因素分析

全組60例接受手術(shù)切除患者，對可能影響患者預后的12個因素作為變量進行單因素分析，結(jié)果顯示：手術(shù)方式、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、腫瘤數(shù)目、神經(jīng)侵犯、乙肝表面抗原陽性和術(shù)前CA19-9水平對預后有影響，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表1。

2.3 影響預后的多因素分析

將單因素分析結(jié)果中的可能有重要臨床意義的危險因素代入Cox回歸模型進行分析，分析結(jié)果顯示手術(shù)方式、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、腫瘤數(shù)目和術(shù)前CA19-9水平為影響患者預后的獨立危險因素（P<0.05）。見表2。

3 討論

肝內(nèi)膽管細胞癌是獨立于肝細胞癌和肝外膽管惡性腫瘤的特殊類型肝癌，最新研究認為，ICC還有可能起源于肝細胞及膽管旁腺體細胞，進而造成腫瘤多種生物的行為[4]。目前對肝內(nèi)膽管細胞癌發(fā)病機制仍不清楚，大約10%的ICC和已知的致病因素有關(guān)，如原發(fā)性硬化性膽管炎、慢性病毒性肝炎、肝內(nèi)膽管結(jié)石及肝吸蟲病等[5]。ICC初發(fā)癥狀無特異性，就診時多為晚期。腹痛、乏力、體重下降是入院最常見的主訴，腹部包塊、黃疸的發(fā)生通常較晚。由于臨床癥狀和體征缺乏特異性，對ICC早期的實驗室及影像學檢查尤為重要。B超作為早期篩查的首選，敏感性超過80%，但定性較為困難，超聲表現(xiàn)與HCC相比無明顯特異性[6]。CT及MR增強掃描是目前臨床上術(shù)前診斷ICC的主要手段，準確性可高達84%～96%[7]。CT掃描速度快，能夠正確判斷有無鄰近組織的侵犯及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況。而MR在顯示腫瘤本身及周圍肝組織的改變方面較CT更具優(yōu)勢，且MRCP能直觀、立體地顯示肝內(nèi)外膽管受累情況。近年來，隨著PET-CT的開展，其不僅能夠正確反映ICC的局部解剖學信息，而且能評估腫瘤周圍淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況及全身受累范圍，從而對腫瘤進行定性及分期診斷[8]。

雖然近年來ICC的術(shù)前診斷率不斷提高，但腫瘤所具有的局部播散和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的特性，令其術(shù)后復發(fā)及遠處轉(zhuǎn)移率仍居高不下，加之非手術(shù)治療方法缺乏，肝移植的價值尚未確立，故預后較肝細胞癌差。Kim[9]報道肝內(nèi)膽管細胞癌患者即使行根治性切除，術(shù)后5年生存率也僅維持在20%～40%，而復發(fā)率則高達50%。

然而早期行根治性手術(shù)切除仍是唯一有希望治愈的治療方案，本組中47例患者行根治性切除術(shù)，其1年及3年生存率分別為74.5%和24.6%。13例患者行姑息性切除術(shù)，其1年及3年生存率分別為57.8%和13.2%，兩者術(shù)后累計生存時間差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），說明手術(shù)能否做到根治性切除是影響患者術(shù)后生存的重要因素。國外學者也支持該觀點，Yeh等[10]報道 ICC 根治性切除與姑息性切除術(shù)后中位生存時間分別為26.1個月及5.8個月，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。多因素分析也表明，切緣是否陰性是影響患者預后的獨立危險因素。Spolverato報道，肝臟切緣是 ICC最常復發(fā)的部位，在該研究中，切緣>1 cm的患者預后優(yōu)于切緣為0.1～0.4 cm及0.5～0.9 cm的患者[11]。雖然目前國內(nèi)外尚無肝臟切緣的統(tǒng)一標準，但國外的大型肝臟手術(shù)中心已將能夠確保肝臟切緣的擴大肝切除術(shù)作為主流的手術(shù)方式。肝臟切緣作為外科醫(yī)師通過手術(shù)控制預后的最重要因素，已在國內(nèi)外研究中得到越來越多的重視。

ICC的生物學特點是腫瘤無包膜，腫瘤早期即可沿膽管周圍淋巴管、血管、神經(jīng)周圍間隙及疏松纖維結(jié)締組織等發(fā)生多途徑浸潤轉(zhuǎn)移。目前國際上研究認為，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響ICC患者的獨立預后因素，術(shù)中區(qū)域淋巴結(jié)清掃能減少術(shù)后局部復發(fā)，同時減少由淋巴結(jié)侵犯所致膽道梗阻的發(fā)生率[12，13]。本組病例中區(qū)域淋巴結(jié)清掃37例，術(shù)后病理明確有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者33例（其中4例術(shù)中快速冰凍病理報告可疑轉(zhuǎn)移），中位生存時間較未轉(zhuǎn)移者相比差異有統(tǒng)計學意義，與文獻報道相符。但同時有研究報道，常規(guī)行區(qū)域淋巴結(jié)清掃并不能改善患者的長期生存，反而會增加術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率[14]。鑒于ICC的高淋巴轉(zhuǎn)移率，我們的經(jīng)驗是術(shù)前影像學充分評估，再根據(jù)術(shù)中探查情況常規(guī)行區(qū)域淋巴結(jié)活檢及快速冰凍病理診斷，一旦明確淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，盡可能的切除區(qū)域受累淋巴結(jié)、神經(jīng)纖維及結(jié)締組織以實現(xiàn)骨骼化，但同時應注意術(shù)后淋巴漏及胃腸動力障礙等并發(fā)癥。而且隨著PET-CT的應用，術(shù)前對腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的確診率會顯著提高，這將有助于術(shù)中淋巴結(jié)清掃范圍的進一步評估。

腫瘤直徑及腫瘤數(shù)目對ICC患者預后的影響存在差異。本研究單因素分析顯示，較大的腫瘤直徑及多發(fā)腫瘤是影響預后的危險因素，但在多因素分析中，僅有多發(fā)腫瘤是預后不良的獨立危險因素。與意大利一項納入434例ICC患者的研究結(jié)果類似[15]。而在第7版的肝內(nèi)膽管細胞癌TNM分期中，腫瘤大小亦未列入分期系統(tǒng)，被排除在預后預測因素之外[16]。

近年來研究認為乙肝病毒（HBV）感染可能與膽管癌發(fā)生有關(guān)[17]，但其作用機制不明確?？赡苡捎贗CC可起源于肝細胞及膽管旁腺體細胞[4]，導致HBV可同時感染肝細胞及部分肝內(nèi)膽管細胞，造成病毒性膽管炎導致ICC。本組病例單因素分析顯示，HBsAg陽性是影響預后的因素，然而在多因素分析中，HBsAg陽性不屬于肝內(nèi)膽管細胞癌的獨立危險因素，提示可能在乙肝病毒感染的基礎上，其他有關(guān)因素共同作用，最終導致ICC的發(fā)生。由于本組患者例數(shù)較少，兩者之間的關(guān)系仍有待進一步觀察，仍需多中心、大樣本的研究來進一步論證。

本研究中，術(shù)前CA19-9水平也是影響ICC預后的因素之一。血清CA19-9可用來診斷由原發(fā)性硬化性膽管炎演變的膽管癌，作為膽管細胞癌的重要診斷指標之一[18]。有研究表明，血清CA19-9可用于評估腫瘤是否根治性切除和監(jiān)測術(shù)后復發(fā)的情況[19]。這可能與腫瘤的侵襲性增強有關(guān)，Cho等[20]研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前CA19-9>200 U/mL與腫瘤血管侵犯、膽管侵犯及周圍神經(jīng)侵犯相關(guān)，術(shù)前CA19-9高的ICC患者，腫瘤的組織病理學侵襲性高。

綜上所述，肝內(nèi)膽管細胞癌患者初發(fā)癥狀無特異性，詳盡的影像學檢查是早期診斷的關(guān)鍵，PET-CT可用于術(shù)前腫瘤定性及分期診斷。根治性手術(shù)切除是ICC患者獲得長期生存的唯一途徑，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、腫瘤數(shù)目和術(shù)前血清CA19-9水平是影響手術(shù)患者預后的獨立危險因素。及時的早期診斷，充分的術(shù)前評估以及積極開展根治性切除是改善患者預后，提高生存率的關(guān)鍵。

[參考文獻]

[1] Moeini A，Sia D，Bardeesy N，et al.Molecular pathogenesis and targeted therapies for intrahepatic cholangiocarcinoma[J].Clin Cancer Res，2016，22（2）：291-300.

[2] Jutric Z，Johnston WC，Hoen HM，et al.Impact of lymph node status in patients with intrahepatic cholangiocarcinoma treated by major hepatectomy：a review of the national cancer database[J].HPB（Oxford），2016，18（1）：79-87.

[3] Uchiyama K，Yamamoto M，Yamaue H，et al.Impact of nodal involvement on surgical outcomes of intrahepatic cholangiocarcinoma：A multicenter analysis by the study group for hepatic surgery of the Japanese society of hepato-biliary-pancrea-tic surgery[J].J Hepatobiliary Pancreat Sci，2011，18（3）：443-452.

[4] Wei M，Lu L，Lin P，et al.Multiple cellular origins and molecular evolution of intrahepatic cholangiocarcinoma[J].Cancer Lett，2016，379（2）：253-261.

[5] Gatto M，Alvaro D.Cholangiocarcinoma：Risk factors and clinical presentation[J].Eur Rev Med Pharmaeol Sci，2010， 14（4）：363-367.

[6] Harrison LE，F(xiàn)ong Y，Klimstra DS，et al.Surgical treatment of 32 patients with peripheral intrahepatic cholangiocarcinoma[J].Br J Surg，1998，85（8）：1068-1070.

[7] 陸建平，段承祥，呂桃珍，等.周圍型肝內(nèi)膽管細胞癌的CT與病理對照研究[J].中國醫(yī)學計算機成像雜志，1995， 1（1）：42-45.

[8] 薩日，趙紅光，關(guān)鋒，等.18F-FDG PET-CT顯像對肝內(nèi)膽管細胞癌的診斷價值[J].吉林大學學報（醫(yī)學版），2012，38（1）：171-173.

[9] Kim Y，Spolverato G，Amini N，et al.Surgical management of intrahepatic cholang-iocarcinoma：Defining an optimal prognostic lymph node stratification schema[J].Ann Surg Oncol，2015，22（8）：2772-2778.

[10] Yeh CN，Hsieh FJ，Chiang KC，et al.Clinical effect of a positive surgical margin after hepatectomy on survival of patients with intrahepatic cholangiocarcinoma[J].Drug Des Devel Ther，2015，9：163-174.

[11] Spolverato G，Yakoob MY，Kim Y，et al.The impact of surgical margin status on long-term outcome after resection for intrahepatic cholangiocarcinoma[J].Ann Surg Oncol，2015，22（12）：4020-4028.

[12] Bridgewater J，Galle PR，Khan SA，et al.Guidelines for the diagnosis and management of intrahepatic cholangiocarcinoma[J].J Hepatol，2014，60（6）：1268-1289.

[13] Ribero D，Pinna AD，Guglielmi A，et al.Surgical approach for long-term survival of patients with intrahepatic cho-langiocarcinoma：A multi-institutional analysis of 434 patients[J].Arch Surg，2012，147（12）：1107-1113.

[14] Uenishi T，Kubo S，Yamazaki O，et al.Indications for surgical treatment of intrahepatic cholangiocarcinoma with lymph node metastases[J].J Hepatobiliary Pancreat Surg，2008，15（4）：417-422.

[15] Ribero D，Pinna AD，Guglielmi A，et al.Surgical approach for long-term survival of patients with intrahepatic cholangiocarcinoma：A multi-institutional analysis of 434 patients[J].Arch Surg，2012，147（12）：1107-1113.

[16] Edge SB，Compton CC.The American Joint Committee on Cancer：The 7th edition of the AJCC cancer staging manual and the future of TNM[J].Ann Surg Oncol，2010，17（6）：1471-1474.

[17] Peng NF，Li LQ.Evaluation of risk factors and clinicopathologic features for intrahepatic cholangiocarcinoma in Southern China：A possible role of hepatitis B virus[J].Ann Surg Oncol，2011，18（5）：1258-1266.

[18] 王越，俞偉平.49例肝內(nèi)膽管細胞癌的臨床病例特征與預后分析[J].肝膽外科雜志，2012，20（1）：61-63.

[19] 許遠，王兆洪，吳志豪，等.肝內(nèi)膽管細胞癌患者肝切除術(shù)預后影響因素[J].中華肝膽外科雜志，2015，21（1）：52-53.

[20] Cho SY，Park SJ，Kim SH，et al.Survival analysis of intrahepatic cholangiocarcino-ma after resection[J].Ann Surg Oncol，2010，17（7）：1823-1830.

（收稿日期：2018-08-06）