潘古杰 陶學(xué)芳 茅能勇 孫武銘 沈建英 楊金榮

[摘要] 目的 觀察噻托溴銨聯(lián)合舒利迭治療重度慢性阻塞性肺疾病（COPD）的效果。 方法 根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將2015年8月～2017年11月浙江省紹興市中心醫(yī)院診治的89例重度COPD患者分為觀察組（45例）與對(duì)照組（44例）。對(duì)照組給予舒利迭單用，觀察組則行噻托溴銨聯(lián)合舒利迭治療。干預(yù)12周后評(píng)價(jià)兩組肺功能[第1秒用力呼氣容積（FEV1）、用力肺活量（FVC）、FEV1%預(yù)計(jì)值]、運(yùn)動(dòng)耐量[6 min步行距離（6MWD）]、呼吸困難評(píng)分及血清炎性因子[白介素-6（IL-6）、基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）]變化，記錄藥物不良反應(yīng)情況。 結(jié)果 與治療前比較，兩組治療后FVC、FEV1、FEV1%預(yù)計(jì)值、6MWD均顯著升高，呼吸困難評(píng)分、血清IL-6、MMP-9、TNF-α水平均顯著下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）;觀察組治療后FVC、FEV1、FEV1%預(yù)計(jì)值、6MWD較對(duì)照組均顯著升高，呼吸困難評(píng)分、血清IL-6、MMP-9、TNF-α水平均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）;兩組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。 結(jié)論 噻托溴銨聯(lián)合舒利迭能明顯改善重度COPD患者肺功能，提高其運(yùn)動(dòng)耐力，抑制炎性反應(yīng)。

[關(guān)鍵詞] 慢性阻塞性肺疾病;舒利迭;噻托溴銨;肺功能;炎性因子

[中圖分類號(hào)] R563.9 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2018）12（b）-0118-04

[Abstract] Objective To observe the effect of Tiotropium Bromide combined with Seretide in the treatment of severe chronic obstructive pulmonary disease （COPD）. Methods According to the random number table method， 89 patients with severe COPD diagnosed and treated in Shaoxing Central Hospital of Zhejiang Province from August 2015 to November 2017 were divided into observation group （45 cases） and control group （44 cases）. The control group was treated with Seretide， the observation group was treated with Tiotropium Bromide and Seretide. After 12 weeks of intervention in the two groups， the lung function [forced expiratory volume in 1 second （FEV1） and forced vital capacity （FVC）， FEV1% predicted value]， exercise tolerance [6 min walking distance （6 MWD）]， dyspnea score and serum inflammatory factors [interleukin 6 （IL-6）， matrix metalloproteinase-9 （MMP-9）， tumor necrosis factor alpha （TNF-α）] changes， record adverse drug reactions were evaluated. Results Compared to before treatment， the FVC， FEV1， FEV1% predicted value and 6MWD in the two groups were significantly increased while the dyspnea score， serum IL-6， MMP-9 and TNF-α levels were significantly decreased（P < 0.05）. The FVC， FEV1， FEV1% predicted value and 6MWD of the observation group after treatment were significantly higher than those of the control group. The dyspnea score， serum IL-6， MMP-9 and TNF-α levels in the observation group after treatment were significantly lower than those in the control group （P < 0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse drug reactions between the two groups （P > 0.05）. Conclusion Tiotropium Bromide combined with Seretide can significantly improve the pulmonary function of patients with severe COPD， improve their exercise endurance and inhibit inflammatory reaction.

[Key words] Chronic obstructive pulmonary disease; Seretide; Tiotropium Bromide; Pulmonary function; Inflammatory factor

慢性阻塞性肺疾?。–OPD）發(fā)病與慢性炎癥密切相關(guān)，特別是COPD急性發(fā)作期，白介素-6（IL-6）等炎性因子大量釋放，炎癥明顯，加重氣道受限，增加痰液分泌，對(duì)肺通氣及彌散功能造成不良影響[1]。為此COPD治療的重點(diǎn)在于減輕炎性反應(yīng)、解除氣道受阻、改善肺功能。舒利迭為臨床一種常見氣管擴(kuò)張劑，對(duì)氣道平滑肌上β受體激活、偶聯(lián)Gαs信號(hào)通路發(fā)揮舒張氣道作用[2]。但該藥物長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用過(guò)程中發(fā)現(xiàn)其敏感度有所降低，可能對(duì)整體療效不利。噻托溴銨為新型膽堿能受體阻斷劑，對(duì)膽堿M1、M3受體選擇性阻斷發(fā)揮舒張氣道作用[3]，具有強(qiáng)效、作用持久的特點(diǎn)。目前臨床針對(duì)兩種藥物聯(lián)合或單一使用在COPD患者中治療效果及安全性報(bào)道不一[4]。為進(jìn)一步評(píng)估藥物聯(lián)合干預(yù)效果，本研究對(duì)重度COPD患者行噻托溴銨聯(lián)合舒利迭治療，以舒利迭單藥干預(yù)為對(duì)照?，F(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年8月～2017年11月浙江省紹興市中心醫(yī)院診治的重度COPD患者89例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)呼吸內(nèi)科相關(guān)檢查確診，符合COPD相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[5];②均處于穩(wěn)定期且病情程度為重度[30%≤第1秒用力呼氣容積（FEV1）< 50%預(yù)計(jì)值，平時(shí)可感覺(jué)到氣短加重，影響其日常生活];③近1年內(nèi)急性發(fā)作至少2次;④均配合完成相關(guān)檢查、治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①妊娠期或哺乳期婦女;②肝腎功能不全、嚴(yán)重心腦血管疾病;③合并其他肺部疾病或既往有肺部手術(shù)史;④對(duì)本研究藥物過(guò)敏者;⑤近半個(gè)月內(nèi)嚴(yán)重感染、有激素類藥物干預(yù)。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為觀察組（45例）與對(duì)照組（44例）。觀察組男26例，女19例;年齡47～83歲，平均（65.85±6.12）歲;病程8～27年，平均（13.24±3.05）年。對(duì)照組男27例，女17例;年齡49～81歲，平均（66.02±5.78）歲;病程10～29年，平均（12.96±2.45）年。兩組性別、年齡、病程一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均簽訂知情同意書。

1.2 治療方法

所有患者入院后均接受吸氧、化痰、抗感染等常規(guī)內(nèi)科治療。此外對(duì)照組給予舒利迭（即沙美特羅替卡松氣霧劑，葛蘭素史克生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)：H20090241，規(guī)格：1泡含沙美特羅50 μg+丙酸氟替卡松250 μg，共60泡）霧化吸入，1次1吸，2次/d，早晚各1次，吸入后叮囑患者漱口。觀察組則行舒利迭聯(lián)合噻托溴銨治療，其中舒利迭用藥方案同對(duì)照組，噻托溴銨粉吸入劑（江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20060454，規(guī)格：18 μg × 10粒）1次1粒，1次/d，睡前吸入（其先吸入，后舒利迭吸入）。4周為1個(gè)療程，兩組均連續(xù)干預(yù)3個(gè)療程，共12周。

1.3 觀察指標(biāo)

治療前、治療12周后通過(guò)肺功能測(cè)定儀檢測(cè)兩組患者肺功能，主要包括FEV1、用力肺活量（FVC）、FEV1%預(yù)計(jì)值;通過(guò)6 min步行距離（6MWD）評(píng)價(jià)患者運(yùn)動(dòng)耐量，患者休息15 min后開始快速行走（無(wú)人走廊上），記錄其6 min行走距離;治療前、治療12周后對(duì)患者呼吸困難評(píng)分[6]，0分即無(wú)癥狀，1分即輕度呼吸困難（輕度體力活動(dòng)時(shí)感覺(jué)到呼吸困難、氣促），2分即中度呼吸困難（一般體力活動(dòng)時(shí)感覺(jué)到呼吸困難、氣促），3分即重度呼吸困難（平靜時(shí)便可感覺(jué)到呼吸困難）。治療前、治療12周后清晨空腹抽取兩組患者外周靜脈血3～5 mL，置入抗凝管，1 h內(nèi)送入檢驗(yàn)科，在4℃條件下，采用半徑為15 cm離心機(jī)（德國(guó)Beckman公司生產(chǎn)），以3000 r/min速度離心15 min，分離上清液，保存于-40℃冰箱（青島海爾集團(tuán)生產(chǎn)）中待測(cè)，用全自動(dòng)生化分析儀（深圳邁瑞醫(yī)療電子有限公司生產(chǎn)）將常規(guī)離心提取血清后通過(guò)酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）測(cè)定IL-6、基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平，試劑盒均由上海酶聯(lián)生物研究所提供;記錄用藥期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后肺功能指標(biāo)比較

治療前，兩組FVC、FEV1、FEV1%預(yù)計(jì)值比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），治療后，兩組FVC、FEV1、FEV1%預(yù)計(jì)值均高于治療前，且觀察組高于對(duì)照組更顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見表1。

2.2 兩組患者治療前后6 MWD、呼吸困難評(píng)分比較

治療前，兩組6MWD、呼吸困難評(píng)分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）;治療后，兩組6MWD均高于治療前，呼吸困難評(píng)分低于治療前，且觀察組患者改善程度較對(duì)照組更為顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見表2。

2.3 兩組患者治療前后血清炎性指標(biāo)比較

治療前，兩組血清IL-6、MMP-9、TNF-α水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）;治療后，兩組血清IL-6、MMP-9、TNF-α水平均低于治療前，且觀察患者改善程度較對(duì)照組更為顯著（P < 0.05）。見表3。

2.4 不良反應(yīng)

所有患者均無(wú)肝腎功能異常等嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。觀察組用藥期間發(fā)生口干、聲音嘶啞癥狀2例，出現(xiàn)輕微心悸癥狀1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為6.67%（3/45）;對(duì)照組用藥期間發(fā)生口干、聲音嘶啞1例，咽部有癢感1例，輕度心悸1例，口腔潰瘍1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為9.09%（4/44）。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。

3 討論

COPD患者多伴呼吸功能低下，受外界刺激易引發(fā)明顯炎性反應(yīng)，可能導(dǎo)致機(jī)體免疫功能異常，加重病情。因此緩解穩(wěn)定期重度COPD患者呼吸困難，舒張小氣道，改善其肺功能為其治療的主要目標(biāo)[7-9]。其中小氣道舒張被認(rèn)為是穩(wěn)定期COPD治療關(guān)鍵，而其舒張效果與氣道舒張藥物種類密切相關(guān)。舒利迭包括沙美特羅與丙酸氟替卡松兩種成分，前者為選擇性長(zhǎng)效β2腎上腺素受體激動(dòng)劑，可有效保護(hù)組胺誘導(dǎo)支氣管收縮，其對(duì)支氣管的擴(kuò)張作用至少持續(xù)12 h，后者為吸入性皮質(zhì)激素，抗炎作用強(qiáng)，兩者協(xié)同發(fā)揮舒張氣道、抗炎作用[10-12]。本研究結(jié)果顯示對(duì)照組患者經(jīng)舒利迭單藥干預(yù)12周后，患者肺功能指標(biāo)明顯改善，運(yùn)動(dòng)耐量明顯提高，呼吸困難評(píng)分明顯下降，且能明顯抑制機(jī)體炎性反應(yīng)?？梢娛胬糜诜€(wěn)定期重度COPD患者治療效果較好。這是因?yàn)樯趁捞亓_與丙酸氟替卡松作用機(jī)制、作用靶位不同，有互補(bǔ)性及協(xié)同性特點(diǎn)，進(jìn)而解除患者氣道受限，減輕氣道炎癥，促其肺功能改善[13-14]。

受COPD病情嚴(yán)重程度、療程等影響，目前臨床多建議選擇不同藥理機(jī)制、不同作用持續(xù)時(shí)間的氣道舒張劑干預(yù)，以增強(qiáng)療效的同時(shí)減少藥物不良反應(yīng)[15-16]。對(duì)此本研究對(duì)觀察組患者行噻托溴銨聯(lián)合舒利迭治療。噻托溴銨為抗膽堿類藥物，親和力較強(qiáng)且與毒蕈堿受體亞型M1、M5效果相當(dāng)，特別是對(duì)平滑肌M3受體的抑制，這是其達(dá)到擴(kuò)張支氣管目的的主要機(jī)制[17-19]。同時(shí)該藥物與其誘導(dǎo)的乙酰膽堿形成的支氣管收縮阻位點(diǎn)具有專一性，呈現(xiàn)劑量依賴特點(diǎn)，可持續(xù)作用至少24 h，有利于患者夜間支氣管收縮癥狀改善[20-21]。本研究結(jié)果顯示噻托溴銨聯(lián)合舒利迭治療相比舒利迭單藥干預(yù)能更好地提高穩(wěn)定期重度COPD患者肺功能、運(yùn)動(dòng)耐量，減輕呼吸困難癥狀，與藍(lán)芬等[22]、宋麗萍等[23]研究結(jié)果基本相符。這與噻托溴銨、舒利迭作用機(jī)制不同、作用持續(xù)時(shí)間不同，協(xié)同增強(qiáng)療效有關(guān)。COPD發(fā)病與炎性因子釋放有關(guān)，炎性反應(yīng)會(huì)加重氣道阻塞，致使氣流受限，引發(fā)呼吸困難、肺通氣功能下降等[24-25]。本研究除了觀察常見炎性因子指標(biāo)IL-6、TNF-α外，還對(duì)MMP-9進(jìn)行測(cè)定。MMP過(guò)度表達(dá)時(shí)，不僅會(huì)降解細(xì)胞外基質(zhì)成分，破壞肺泡壁基底膜，損傷肺泡上皮細(xì)胞，而且基質(zhì)成分丟失為局部炎性細(xì)胞浸潤(rùn)提供有力條件，導(dǎo)致肺泡內(nèi)炎性細(xì)胞被大量募集、級(jí)聯(lián)放大炎性反應(yīng)[26]。本研究結(jié)果顯示相比舒利迭，噻托溴銨聯(lián)合舒利迭能更明顯地降低血清IL-6、MMP-9、TNF-α水平，這可能與噻托溴銨對(duì)M受體抑制、減少炎性介質(zhì)釋放、協(xié)同舒利迭抗炎有關(guān)[27]。另外，本研究顯示聯(lián)合用藥并未增加不良反應(yīng)，安全性較高。

綜上，相比舒利迭單藥治療，噻托溴銨聯(lián)合舒利迭能更好地提高穩(wěn)定期重度COPD患者肺功能、運(yùn)動(dòng)耐量、減輕呼吸困難癥狀，同時(shí)能明顯抑制炎性反應(yīng)，安全可行。

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（收稿日期：2018-04-11 本文編輯：封 華）