盛薇薇 邵鈺

[摘要] 目的 探討利妥昔單抗注射液聯(lián)合GDP化療方案對非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者療效及免疫功能的影響。方法 選取2014年5月～2017年12月江蘇省南京市泰康仙林鼓樓醫(yī)院收治的93例NHL患者為研究對象。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對照組（n = 46）和研究組（n = 47），對照組患者給予GDP化療方案治療，研究組在此基礎(chǔ)上聯(lián)合使用利妥昔單抗注射液。比較兩組患者治療后臨床效果、治療前后免疫功能指標(biāo)[免疫球蛋白（Ig）A、IgM、IgG以及體液補(bǔ)體C3、C4]、腫瘤標(biāo)志物[胸腺嘧啶脫氧核甘激酶（TK-1）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）]，觀察兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。 結(jié)果 研究組患者治療后臨床總有效率明顯高于對照組（P < 0.05）。兩組患者治療后IgA、IgM、IgG、C3、C4均較治療前降低，且研究組C3、C4低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）；兩組治療后IgA、IgM、IgG比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。兩組患者治療后TK-1、VEGF均較治療前降低，且研究組低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。兩組患者治療期間不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。 結(jié)論 利妥昔單抗注射液聯(lián)合GDP化療方案治療NHL，效果確切，可有效保護(hù)患者免疫功能，顯著下調(diào)血清TK-1、VEGF水平，且不增加不良反應(yīng)發(fā)生率，具有一定的臨床應(yīng)用價值。

[關(guān)鍵詞] 利妥昔單抗；GDP化療；非霍奇金淋巴瘤；免疫功能

[中圖分類號] R733 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-7210（2018）12（b）-0098-04

[Abstract] Objective To explore the effect of Rituximab Injection combined with GDP chemotherapy on the efficacy and immune function of patients with non Hodgkin lymphoma （NHL）. Methods Ninety-three NHL patients admitted to Taikang Xianlin Drum Tower Hospital of Nanjing City in Jiangsu Province from May 2014 to December 2017 were selected as the research subjects. The patients were divided into control group （n = 46） and study group （n = 47） according to the random number table method. The control group was treated with the GDP chemotherapy regimen， and the study group was treated with Rituximab Injection on this basis. The clinical efficacy after treatment， immune function indexes [immunoglobulin （Ig） A， IgM， IgG and the body fluid complement C3， C4]， tumor markers [thymine deoxy kinase （TK-1）， vascular endothelial growth factor （VEGF）] before and after treatment were compared in the two groups. The adverse reactions of the two groups during treatment were observed. Results After treatment， the total effective rate of the study group was significantly higher than the control group （P < 0.05）. IgA， IgM， IgG， C3， C4 of the two groups after treatment were lower than those before treatment， C3 and C4 of the study group were lower than those of the control group， the differences were statistically significant （P < 0.05）； there was no significant difference in IgA， IgM， IgG between the two groups after treatment （P > 0.05）. After treatment， TK-1 and VEGF of the two groups were lower than those before treatment， which of the study group were lower than those of the control group， the differences were statistically significant （P < 0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups during treatment （P > 0.05）. Conclusion Rituximab Injection combined with GDP chemotherapy in the treatment of NHL has a certain effect and can effectively protect the immune functions of the patients， significantly decrease the levels of serum TK-1 and VEGF， and does not increase the incidence of adverse reactions. It has certain clinical application value.

[Key words] Rituximab； GDP chemotherapy； Non Hodgkin lymphoma； Immune function

非霍奇金淋巴瘤（NHL）是具有很強(qiáng)異質(zhì)性的一組獨(dú)立疾病的總稱，在國內(nèi)較為常見，屬常見惡性腫瘤中的前10位[1]。NHL病變部位主要集中于胸腺、淋巴結(jié)以及脾臟等淋巴器官，也可發(fā)生在淋巴結(jié)外的淋巴組織和器官，臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、盜汗、消瘦以及皮膚病變等，嚴(yán)重者甚至出現(xiàn)全身功能障礙，預(yù)后極差[2-3]。該病的治療方法有全身化療手術(shù)切除、局部放療以及生物免疫學(xué)方法等[4]。GDP化療方案（吉西他濱、順鉑以及地塞米松）是近年來臨床治療NHL的常用方案，可獲得一定的治療效果，然而部分患者起始治療時對化療敏感度不高，也有部分患者完全緩解后易復(fù)發(fā)[5]。利妥昔單抗注射液是一種作用在B細(xì)胞上的CD20抗原嵌合型單克隆抗體，對細(xì)胞毒性敏感性較佳[6]。目前臨床有關(guān)利妥昔單抗注射液聯(lián)合GDP化療方案治療NHL的研究并不多見，本研究通過探討上述聯(lián)合方案對NHL患者療效及免疫功能的影響，以期為臨床治療提供參考依據(jù)，現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年5月～2017年12月江蘇省泰康仙林鼓樓醫(yī)院收治的93例NHL患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者均符合NHL的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，并經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)等檢查確診；②預(yù)計(jì)生存期超過6個月；③所有患者及其家屬知情本研究并簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并呼吸系統(tǒng)疾病者；②合并心、肝、腎功能等臟器功能異常者；③伴有精神疾病不能配合研究者；④合并免疫系統(tǒng)功能障礙者；⑤對本次研究使用藥物存在禁忌證者⑥中途退出、剔除以及脫落病例。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對照組（n = 46）和研究組（n = 47），兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性，見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)同意進(jìn)行。

1.2 治療方法

對照組患者給予GDP治療方案治療，具體如下：吉西他濱（哈爾濱譽(yù)衡制藥有限公司，批號：20151010，規(guī)格：1.0 g）1000 mg/m2，第1～8天，加入0.9%氯化鈉溶液100 mL，靜脈滴注0.5 h。順鉑（江蘇豪森藥業(yè)有限公司，批號：20150720，規(guī)格：2 mL∶10 mg）25 mg/m2，第1～3天，加入0.9%氯化鈉溶液500 mL，靜脈滴注2.5 h。地塞米松（河北天成藥業(yè)股份有限公司，批號：20151117，規(guī)格：1 mL∶5 mg）30～40 mg，第1～4天，加入0.9%氯化鈉溶液100 mL，靜脈滴注0.5 h。3周為1個周期?；颊呋熎陂g常規(guī)給予止吐、保護(hù)胃黏膜等對癥治療，若患者治療期間出現(xiàn)不良反應(yīng)，則適當(dāng)減少藥物劑量。研究組在此基礎(chǔ)上聯(lián)合使用利妥昔單抗注射液[Roche Pharma（Schweiz）AG，批號：20170215，規(guī)格：500 mg/50 mL]，靜脈滴注375 mg/m2。兩組患者均治療6個周期。

1.3 觀察指標(biāo)

治療前后采集患者清晨空腹靜脈血3 mL，以13 cm的離心半徑3000 r/min離心8 min，取上清液，置于-30℃冰箱中待測。采用免疫補(bǔ)濁法檢測免疫球蛋白（Ig）A、IgM、IgG以及體液補(bǔ)體C3、C4，相關(guān)試劑盒購自深圳晶美生物工程有限公司。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測患者胸腺嘧啶脫氧核甘激酶（TK-1）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）水平，試劑盒購自上海酶聯(lián)科技生物有限公司。所有實(shí)驗(yàn)操作均嚴(yán)格遵守試劑盒說明書進(jìn)行。觀察兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)國家NHL療效判定標(biāo)準(zhǔn)[8]評定，具體如下：完全緩解，無可觸及淋巴結(jié)，CT掃描淋巴結(jié)直徑<1.5 cm，組織學(xué)檢查正常，細(xì)針穿刺呈現(xiàn)陽性，以上情況維持28 d以上；部分緩解，單個淋巴結(jié)橫徑縮小>50%，肝、脾未見明顯增大；病情穩(wěn)定，治療后CT檢查未見明顯病灶，可測量病灶>25%～50%；病情進(jìn)展，單個淋巴結(jié)最長直徑增加>50%，或出現(xiàn)新的病灶。總有效率=（完全緩解+部分緩解）/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料以均值±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較

研究組患者治療后臨床總有效率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見表2。

2.2 兩組患者治療前后免疫功能比較

兩組患者治療前IgA、IgM、IgG、C3、C4比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）；兩組患者治療后IgA、IgM、IgG、C3、C4均較治療前降低，且研究組C3、C4低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）；治療后兩組IgA、IgM、IgG比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見表3。

2.3 兩組患者治療前后腫瘤標(biāo)志物比較

兩組患者治療前TK-1、VEGF比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）；兩組患者治療后TK-1、VEGF均較治療前降低，且研究組低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見表4。

2.4 兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

兩組患者治療期間不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見表5。

3 討論

NHL是一組來源于淋巴網(wǎng)狀組織且與免疫關(guān)系密切的高度異質(zhì)性淋巴造血系統(tǒng)惡性腫瘤，占所有惡性淋巴瘤的90%以上[9-10]。近年來在我國的發(fā)病率有不斷升高趨勢，且逐漸向中青年患者群體擴(kuò)散，約在一半NHL患者的組織學(xué)檢查中發(fā)現(xiàn)其具有侵襲性，嚴(yán)重危害人類健康[11]。該病發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，其確切的發(fā)病機(jī)制尚不十分明確，目前主要認(rèn)為其與患者本身免疫功能異常、化學(xué)刺激、病毒感染等一項(xiàng)或多項(xiàng)綜合作用相關(guān)[12]。目前臨床治療多根據(jù)患者細(xì)胞學(xué)生物行為、不同臨床分期以及病理類型選擇不同的化療方案，GDP化療方案是近年來臨床研究較多的化療方案，王浩等[13]研究表明，GDP節(jié)拍化療方案治療老年復(fù)發(fā)性及難治性NHL，效果確切，具有化療毒副作用低等優(yōu)勢。而凡治國[14]研究表明，單用GDP化療方案治療NHL效果一般，生存率低于聯(lián)合用藥治療，有待進(jìn)一步加強(qiáng)。利妥昔單抗注射液是通過基因工程研發(fā)出的針對B淋巴細(xì)胞表面CD20抗原的一類抗體，被視為治療惰性淋巴瘤的首選藥物[15]。既往研究顯示，利妥昔單抗注射液與其他化療方案聯(lián)合使用，可顯著提高臨床療效，延長疾病緩解期[16-18]。鑒于此，本研究設(shè)置對照試驗(yàn)，以探究利妥昔單抗注射液聯(lián)合GDP化療方案的臨床應(yīng)用價值。

本研究結(jié)果顯示，研究組治療后臨床總有效率明顯高于對照組，提示利妥昔單抗注射液聯(lián)合GDP化療方案可進(jìn)一步提高臨床療效。分析其原因，主要由于利妥昔單抗注射液可與CD20抗原特異性結(jié)合，提高B淋巴細(xì)胞瘤對各種化療藥物的敏感性，隨即通過抗體以及補(bǔ)體的細(xì)胞毒性作用殺死淋巴瘤細(xì)胞，提高治療效果[19-20]。兩組患者治療后IgA、IgM、IgG組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但研究組補(bǔ)體C3、C4水平低于對照組，提示利妥昔單抗注射液聯(lián)合GDP化療方案對機(jī)體免疫球蛋白無顯著影響，但是會使機(jī)體內(nèi)補(bǔ)體水平降低。究其原因，補(bǔ)體C3、C4參與腫瘤的生理進(jìn)展活化階段，患者免疫功能降低時，體液免疫會對應(yīng)升高，導(dǎo)致補(bǔ)體水平升高，而利妥昔單抗注射液通過補(bǔ)體依賴性發(fā)揮作用，進(jìn)而降低補(bǔ)體水平[21-22]。本研究還顯示兩組患者治療后TK-1、VEGF均較治療前降低，且研究組低于對照組。其中TK-1是嘧啶合成的關(guān)鍵性激酶，參與細(xì)胞周期的調(diào)控，其水平與DNA合成量有顯著相關(guān)性，目前其水平的高低常用于反映細(xì)胞的增殖情況[23]。VEGF是血管生成的重要因子，可促進(jìn)淋巴血管形成，增加血管通透性。相關(guān)研究認(rèn)為VEGF可促進(jìn)細(xì)胞有絲分裂，在降解基底膜和纖維蛋白的過程中發(fā)揮重要作用[24]，因此，其在多種惡性腫瘤中均呈高表達(dá)。經(jīng)聯(lián)合治療后TK-1、VEGF表達(dá)均下降，表明細(xì)胞增殖作用減慢，腫瘤血管生成受到抑制，疾病發(fā)展得到阻止[25]。兩組患者治療期間不良反應(yīng)總發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示利妥昔單抗注射液聯(lián)合GDP化療方案安全性較好，不增加不良反應(yīng)發(fā)生率。

綜上所述，利妥昔單抗注射液聯(lián)合GDP化療方案可顯著提高NHL患者的臨床治療效果，對NHL患者免疫功能無顯著影響，安全性較佳，具有一定的臨床應(yīng)用價值。本研究未對患者遠(yuǎn)期預(yù)后進(jìn)行隨訪，后續(xù)研究將增大樣本量，增加隨訪時間，以觀察利妥昔單抗注射液聯(lián)合GDP化療方案的遠(yuǎn)期療效。

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（收稿日期：2018-06-26 本文編輯：羅喬荔）