張久玲綜述，余更生審校（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院心血管內(nèi)科，重慶400014）

川崎?。↘D）是一種以持續(xù)發(fā)熱、彌漫性黏膜炎癥、四肢硬化性水腫、多形性皮疹及非化膿性頸部淋巴結(jié)腫大為主要臨床表現(xiàn)的皮膚黏膜淋巴結(jié)綜合征，由日本TOMISAKU于1967年首次報(bào)道[1-2]。該病好發(fā)于5歲以下兒童，發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)[3-5]。KD作為一種急性發(fā)熱出疹性疾病，可活化炎癥細(xì)胞，產(chǎn)生大量炎癥細(xì)胞因子，侵犯全身中小血管[6]，從而造成嚴(yán)重并發(fā)癥——冠狀動(dòng)脈病變（擴(kuò)張、瘤變、狹窄等），其取代了風(fēng)濕熱成為我國(guó)小兒后天性心臟病的主要病因之一。隨著診斷效率的提升及大劑量丙種球蛋白（IVIG）沖擊治療的應(yīng)用，KD冠狀動(dòng)脈的發(fā)病率有所下降[4]，冠狀動(dòng)脈瘤發(fā)生率降至1.7%[7]。但仍有10%～20%患兒對(duì)大劑量IVIG沖擊治療無反應(yīng)[7-8]。目前，KD尚缺乏較特異性的實(shí)驗(yàn)室檢查，其診斷主要依靠患兒臨床表現(xiàn)。本文就KD的主要臨床表現(xiàn)及藥物治療進(jìn)展做一綜述。

1 KD的主要臨床表現(xiàn)

2017年，美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（AHA）公布的《川崎病診斷、治療和長(zhǎng)期管理指南》指出：完全KD（CKD，有時(shí)也稱為典型KD）需滿足發(fā)熱不少于5 d，并合并有非化膿性結(jié)膜炎、口唇改變、多形性紅斑、四肢改變及非化膿性頸部淋巴結(jié)腫大中的至少4條[1]；而不完全KD（IKD，有時(shí)也稱為不典型KD）由于臨床表現(xiàn)不典型，可結(jié)合血細(xì)胞（白細(xì)胞、血紅蛋白、血小板）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、紅細(xì)胞沉降率（ESR）等實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)及心臟彩色多普勒超聲（彩超）結(jié)果綜合考慮。

KD 臨床特征可分為 3 個(gè)階段[6，9]：（1）急性期，以發(fā)熱、結(jié)膜充血、口唇改變、皮疹等臨床癥狀為主要表現(xiàn)，通常持續(xù)7～14 d；（2）亞急性期，體溫恢復(fù)正常，并伴隨急性期的大部分臨床癥狀逐漸消退；（3）恢復(fù)期，所有的臨床癥狀消失，并持續(xù)到CRP、ESR等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)恢復(fù)正常，這一期通常發(fā)生在病程的6～8周。

1.1 發(fā)熱 發(fā)熱是診斷KD的必要條件。KD患者體溫多為39～40℃以上的高熱，且抗感染治療無效，若未進(jìn)行積極有效的治療，發(fā)熱可持續(xù)1～3周[1]，部分KD患兒可長(zhǎng)達(dá)1個(gè)月[9]。在2001年前所提出的KD診斷指南中，均要求持續(xù)發(fā)熱大于等于5 d[10-11]，然而在第16次日本全國(guó)監(jiān)測(cè)中，約有30%的KD患兒在病程第4天或以前已接受治療。NEWBURGER等[12]提出新的指導(dǎo)方針可能只需要4 d的發(fā)熱時(shí)間。但在同年（2003年）由日本循環(huán)協(xié)會(huì)提出的《川崎病心血管后遺癥的診斷和管理指南》中，診斷標(biāo)準(zhǔn)并未改變，仍沿用以往的發(fā)熱大于 5 d[13]。直到 2005年，AYUSAWA 等[14]對(duì) KD診斷指南進(jìn)行修訂并提出，一些經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)生可能在患兒發(fā)熱尚未達(dá)到5 d時(shí)已積極使用IVIG治療，使得體溫得以控制，對(duì)于這些發(fā)熱小于5 d的KD患兒，仍應(yīng)與那些發(fā)熱大于5 d的KD患兒等同考慮。2017年，AHA提出的最新診斷標(biāo)準(zhǔn)中也提出了相同的觀點(diǎn)，當(dāng)患兒合并有手足紅腫時(shí)，發(fā)熱4 d也可以診斷KD，部分經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)生甚至在個(gè)別患兒發(fā)熱3 d時(shí)即可診斷[1]。

1.2 結(jié)膜炎 雙側(cè)非化膿性結(jié)膜炎是KD的常見臨床表現(xiàn)之一，約90%左右的KD患兒可在急性期出現(xiàn)結(jié)膜炎[2，15]，其病理改變依賴于典型的壞死性微血管炎和纖維蛋白壞死[6]，好發(fā)于球結(jié)膜，常分布在角膜緣周，長(zhǎng)1～2 mm，治療后可很快消退，但少部分KD患兒的輕微充血可能會(huì)持續(xù) 1～2 周[9]。ALABBADI等[16]對(duì) 27 例患兒的結(jié)膜拭子細(xì)胞計(jì)數(shù)進(jìn)行定量分析后發(fā)現(xiàn)，11例急性期KD患兒的中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯高于另外7例年齡相匹配的對(duì)照組患兒及9例非活動(dòng)期KD患兒，提示嗜中性結(jié)膜炎是KD急性期的特點(diǎn)，其在早期診斷和后續(xù)隨訪中具有臨床價(jià)值。

1.3 口唇改變 KD患兒的口唇改變主要表現(xiàn)為：唇紅、皸裂、出血、口腔彌漫性紅斑和草莓舌，其往往在急性期出現(xiàn)[6]，發(fā)生率為90%左右[2，15]，以口唇發(fā)紅最為早現(xiàn)及常見[9]。個(gè)別延誤治療的KD患兒在成年后復(fù)發(fā)時(shí)可能表現(xiàn)為口唇腫脹[17]。和結(jié)膜炎一樣，口腔黏膜炎作為KD黏膜炎癥之一，其病理改變也主要表現(xiàn)為典型的壞死性微血管炎和纖維蛋白壞死[6]。

1.4 皮疹 75%～98%的KD患兒在疾病急性期伴隨有皮疹表現(xiàn)[2，15]，呈多形性，好發(fā)于軀干及四肢[1]，以彌散性非特異性斑疹性紅斑最為常見，且常伴隨有會(huì)陰部加重的表現(xiàn)[9]。也有個(gè)別KD患兒皮疹以銀屑病及膿皰形式出現(xiàn)[18-19]，但還沒有以水皰為皮疹表現(xiàn)的報(bào)道[9]。發(fā)熱合并皮疹是一種常見的臨床表現(xiàn)，感染、血管炎、自身免疫疾病、自身炎癥性疾病、惡性腫瘤、過敏、藥物等均可引起，對(duì)KD患兒而言并無特異性，且皮疹常為一過性，往往在KD患兒就診時(shí)已經(jīng)消退。此時(shí)，部分細(xì)心的家長(zhǎng)可以提供相應(yīng)的現(xiàn)病史，但也有部分KD患兒的皮疹可能被忽略。對(duì)于膚色較深的KD患兒而言，皮疹就更難發(fā)現(xiàn)了。因此，詳細(xì)的現(xiàn)病史詢問及體格檢查是非常重要的。

1.5 四肢改變 在急性期，77%～97%的KD患兒可觀察到手掌、足掌發(fā)紅伴手背、腳背腫脹，這是KD的一個(gè)特征性表現(xiàn)，常常在病程的第2周結(jié)束時(shí)完全消失[2，15]；在亞急性期，KD患兒可出現(xiàn)手指尖、足趾尖沿甲周脫皮[9]，但通常在病程的10 d后出現(xiàn)，在指趾尖脫皮前的1～2 d可能表現(xiàn)為手指干燥[20]。此外，部分KD患兒還可以在疾病的恢復(fù)期，甚至數(shù)月后觀察到各種各樣的指甲畸形，包括：博氏線（指甲根部的橫向脊?fàn)顪喜郏21]、螯狀指甲（指甲沿縱軸卷曲）[22]、指甲脫落[23]、線狀白甲癥（指甲近心端白色線狀斑紋）[24]等，這些指甲畸形可在1～2個(gè)月后自行好轉(zhuǎn)。

1.6 頸部淋巴結(jié)腫大 KD患兒的頸部淋巴結(jié)腫大為非化膿性，常以單側(cè)為主，直徑多大于或等于1.5 cm[1]。相較于其他主要臨床表現(xiàn)而言，頸部淋巴結(jié)腫大是發(fā)生率最低的，只有40%～70%的KD患兒有該表現(xiàn)[4，15]。雖然頸部淋巴結(jié)腫大相對(duì)發(fā)生率較低，但也有少數(shù)KD患兒以發(fā)熱合并頸部淋巴結(jié)腫大為首要表現(xiàn)（NFKD），這部分患兒在其他主要臨床癥狀表現(xiàn)出來之前，常常被誤診為細(xì)菌性淋巴結(jié)炎而延誤治療。與細(xì)菌性頸部淋巴結(jié)炎比較，以頸部淋巴結(jié)腫大為首要表現(xiàn)的KD患兒白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白量和血小板計(jì)數(shù)更低，但CRP、ESR、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷酰轉(zhuǎn)氨酶水平更高，必要時(shí)可采用彩超和CT掃描進(jìn)行鑒別診斷[25-26]。與CKD患兒比較，NFKD患兒的年齡更大、發(fā)熱持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)，常由于臨床表現(xiàn)不典型而延遲治療，使得其冠狀動(dòng)脈病變風(fēng)險(xiǎn)增高[27]。因此，對(duì)于NFKD患兒，早期鑒別非常重要。

2 藥物治療

2.1 靜脈注射IVIG 1984年，F(xiàn)URUSHO等[28]首次提出IVIG[400 mg/（kg·d），連續(xù)使用5 d]治療KD，指出相較于常規(guī)的單用阿司匹林治療KD，IVIG聯(lián)合阿司匹林更能降低KD患兒冠狀動(dòng)脈損傷的發(fā)病率。在IVIG可降低KD冠脈損傷發(fā)生率得到認(rèn)可的同時(shí)，各種劑量方案也被提出：100～300 mg/（kg·d），5 d；1 g/（kg·d），1～2 d；2 g/（kg·d）單次沖擊治療等。但在隨后的對(duì)比研究中，以2 g/（kg·d）單次沖擊治療效果最佳[29-30]，并沿用至今。但也有研究發(fā)現(xiàn)，1 g/kg單次IVIG治療與2 g/kg的療效相似[31]。此外，IVIG使用時(shí)間也有新的發(fā)現(xiàn)。1993年，日本對(duì)652家醫(yī)院的KD患兒進(jìn)行調(diào)查發(fā)現(xiàn)，在病程9 d后使用IVIG的患兒發(fā)生心臟后遺癥的比例更高[32]，直到2004年，AHA指南建議在病程的5～10 d使用IVIG治療[33]。然而在第16次日本全國(guó)監(jiān)測(cè)中，約有30%的患兒在病程第4天及以前已接受治療。有研究發(fā)現(xiàn)，在病程的前5 d使用IVIG治療雖可能導(dǎo)致反復(fù)發(fā)熱及額外的IVIG治療，但在冠狀動(dòng)脈病變率上無顯著增加[5，34]。2017年，AHA最新指南也指出在病程前10 d，KD一經(jīng)診斷應(yīng)盡早使用IVIG治療，對(duì)于那些延誤診斷的患兒，在10 d后也應(yīng)該使用IVIG治療[1]。

2.2 阿司匹林 雖然阿司匹林對(duì)KD患兒冠狀動(dòng)脈預(yù)后無影響[35]，但由于KD主要病理改變是血管炎性反應(yīng)，而冠狀動(dòng)脈血栓是KD患兒猝死的直接原因[36]。因此，具有抗炎、抗血小板聚集的阿司匹林被作為KD的常規(guī)治療，但其治療劑量一直存在爭(zhēng)議。ELEFTHERIOU等[37]認(rèn)為，患兒使用30～50 mg/（kg·d）的阿司匹林在胃腸道和其他不良反應(yīng)方面比高劑量服用更能耐受。目前，日本及西歐等國(guó)家也推薦使用該劑量，而美國(guó)在急性期則推薦使用80～100 mg/（kg·d）[1]，但也有研究顯示，二者發(fā)生冠狀動(dòng)脈瘤風(fēng)險(xiǎn)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）[29]。近年來，甚有學(xué)者認(rèn)為，急性期使用小劑量[（3～5 mg/（kg·d）]阿司匹林在KD患兒的住院時(shí)間及冠脈瘤的發(fā)生率上與大劑量阿司匹林一樣[38]。在KD急性期使用何種劑量阿司匹林及是否需要大劑量阿司匹林治療，仍需進(jìn)一步研究探討。

2.3 類固醇類藥物 與阿司匹林一樣，類固醇類藥物在早期被用于KD的常規(guī)治療。但在1979年，KATO等[36]研究發(fā)現(xiàn)，在KD急性期使用類固醇類藥物會(huì)導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈瘤發(fā)生率升高。但有學(xué)者認(rèn)為，因?yàn)檫@些使用了類固醇藥物的患兒病情更重，研究本身存在選擇偏倚[37]。IVIG治療KD被提出后，類固醇類藥物逐漸被替代。盡管IVIG被廣泛應(yīng)用于KD的臨床治療，但仍有10%～20%的患兒對(duì)大劑量IVIG沖擊治療無反應(yīng)[7-8]。1996年，WRIGHT等[39]提出，當(dāng)KD患兒對(duì)IVIG治療無反應(yīng)或治療后復(fù)發(fā)時(shí)，可加用類固醇類藥物治療。至今，類固醇類藥物均被推薦用于對(duì)IVIG治療無反應(yīng)的KD患兒[1]。但近幾年有研究發(fā)現(xiàn)，急性期IVIG聯(lián)合類固醇類治療能降低冠狀動(dòng)脈病變的發(fā)生率[40]。ELEFTHERIOU等[37]推薦以下3類KD患兒應(yīng)考慮使用激素治療：（1）對(duì)IVIG耐藥的患兒，即在接受大劑量IVIG沖擊治療48 h后仍有持續(xù)發(fā)熱和（或）炎性反應(yīng)的患兒；（2）可能發(fā)展為冠狀動(dòng)脈瘤的高?；純?，包括年齡小于1歲、持續(xù)高CRP、肝功能異常、低蛋白血癥、貧血及發(fā)展為噬血綜合征、休克的患兒；（3）已經(jīng)存在冠狀動(dòng)脈病變且合并持續(xù)炎性反應(yīng)的患兒。

2.4 其他藥物治療 2017年，AHA的指南指出，對(duì)于那些對(duì)IVIG無反應(yīng)的KD患兒而言，推薦使用英夫利西。此外，對(duì)上訴藥物均無效的患兒，可考慮使用環(huán)孢素、其他單克隆抗體、血漿置換和細(xì)胞毒性藥物（如環(huán)磷酰胺）等。

3 小 結(jié)

從KD被發(fā)現(xiàn)至今已有51年的歷史，但其病因、發(fā)病機(jī)制尚不十分明確，診斷主要依靠患兒的臨床表現(xiàn)：發(fā)熱、非化膿性結(jié)膜炎、口唇改變、多形性紅斑、四肢改變及頸部淋巴結(jié)腫大，其中以發(fā)熱、結(jié)膜炎、口唇改變及皮疹最為常見，以四肢改變，特別是指趾尖蛻皮為特征性表現(xiàn)。隨著臨床研究的不斷進(jìn)行及臨床經(jīng)驗(yàn)的總結(jié)，對(duì)于那些發(fā)熱小于5 d，但臨床表現(xiàn)典型或心臟彩超提示冠狀動(dòng)脈病變的患兒，經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)生可以早期診斷并盡早使用IVIG治療。早期阿司匹林使用劑量及是否常規(guī)使用類固醇類藥物治療尚存爭(zhēng)議，需醫(yī)生在臨床治療中不斷探索、總結(jié)。