中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)

肝性腦?。℉E）是由急、慢性肝功能?chē)?yán)重障礙或各種門(mén)靜脈-體循環(huán)分流（以下簡(jiǎn)稱門(mén)-體分流）異常所致的，以代謝紊亂為基礎(chǔ)，輕重程度不同的神經(jīng)精神異常綜合征。

為了促進(jìn)HE臨床診療的規(guī)范化，一些國(guó)際胃腸和肝病學(xué)會(huì)陸續(xù)發(fā)布了HE的指南和共識(shí)，對(duì)HE的定義及診療提出了建議。1998年維也納第11屆世界胃腸病大會(huì)成立HE工作小組，并于2002年制定了《肝性腦病的定義、命名、診斷及定量分析》；美國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)實(shí)踐標(biāo)準(zhǔn)委員會(huì)國(guó)際肝性腦病和氮代謝學(xué)會(huì)（ISHEN）美國(guó)肝病學(xué)會(huì)和歐洲肝病學(xué)會(huì)等先后制定了多部指南或共識(shí)，從HE的發(fā)病機(jī)制、自然史、流行病學(xué)、診斷評(píng)價(jià)和治療等方面提出了推薦意見(jiàn)。對(duì)HE的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?、神?jīng)生理研究、神經(jīng)生理學(xué)和影像學(xué)檢測(cè)及臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)等方面也進(jìn)行了闡述[1-3]。

中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)和肝病學(xué)分會(huì)于2013年制訂了《中國(guó)肝性腦病診治共識(shí)意見(jiàn)（2013年，重慶）》[4]。近年來(lái)，隨著基礎(chǔ)和臨床研究的進(jìn)展，人們對(duì)HE，尤其是輕微肝性腦?。∕HE）有了進(jìn)一步的認(rèn)識(shí)。中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)組織肝病、感染、消化、外科、中醫(yī)、介入、腫瘤、藥理、護(hù)理和臨床研究方法學(xué)等領(lǐng)域的專(zhuān)家共同編寫(xiě)了本指南，旨在為HE的臨床診斷和治療提供指導(dǎo)。本指南不是強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)，不可能包括或解決HE診治中的所有問(wèn)題。因此，臨床醫(yī)生在面對(duì)某一患者時(shí)，應(yīng)遵循本指南的原則，充分了解患者的病情，認(rèn)真考慮患者的觀點(diǎn)和意愿，并結(jié)合當(dāng)?shù)氐尼t(yī)療資源和實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，制訂全面合理的個(gè)體化診療方案。

本指南推薦意見(jiàn)的證據(jù)級(jí)別和推薦強(qiáng)度按照GRADE系統(tǒng)（推薦分級(jí)的評(píng)估、制定與評(píng)價(jià)）進(jìn)行分級(jí)（表1）。

依據(jù)基礎(chǔ)肝病的類(lèi)型，HE分為A、B、C三型。A型HE發(fā)生在急性肝衰竭基礎(chǔ)上，進(jìn)展較為迅速，其重要的病理生理學(xué)特征之一是腦水腫和顱內(nèi)高壓。B型HE是門(mén)體分流所致，無(wú)明顯肝功能障礙，肝活檢提示肝組織學(xué)結(jié)構(gòu)正常。C型則是指發(fā)生于肝硬化等慢性肝損傷基礎(chǔ)上的HE（表2）。

表1 推薦意見(jiàn)的證據(jù)等級(jí)和推薦等級(jí)

表2 1998年第11屆世界胃腸病大會(huì)推薦的肝性腦病分類(lèi)

本指南主要針對(duì)由肝硬化引起的HE即C型HE，不包括急性肝衰竭以及其他原因門(mén)-體分流所致的A和（或）B型HE。

一、流行病學(xué)

肝硬化HE的發(fā)生率國(guó)內(nèi)外報(bào)道不一，可能是因?yàn)榕R床醫(yī)生對(duì)HE診斷標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一及對(duì)MHE的認(rèn)知存在差異。多數(shù)肝硬化患者在病程的某一時(shí)期會(huì)發(fā)生一定程度的MHE，其在整個(gè)肝硬化病程中發(fā)生率為30%～84%[5]。

近年來(lái)，我國(guó)學(xué)者對(duì)HE包括MHE的流行病學(xué)進(jìn)行的多中心研究顯示，在住院的肝硬化患者中約40%有MHE；30%～45%的肝硬化患者和10%～50%經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門(mén)體分流術(shù)（TIPS）后患者發(fā)生過(guò)顯性肝性腦?。∣HE）[6]。據(jù)國(guó)外資料報(bào)道，肝硬化患者伴HE的發(fā)生率為30%～45%，在疾病進(jìn)展期發(fā)生率可能更高。北美終末期肝病研究聯(lián)盟（NACSELD）證實(shí)，HE與肝硬化患者死亡具有獨(dú)立相關(guān)性[7]。

二、病理生理學(xué)與發(fā)病機(jī)制

目前，我國(guó)肝硬化的主要病因是慢性乙型肝炎和慢性丙型肝炎，其次是酒精性或藥物性肝病；自身免疫性肝病尤其是原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）在臨床上也逐漸增多。在長(zhǎng)江流域，血吸蟲(chóng)病也曾是肝硬化的主要病因。MHE的發(fā)生與病因無(wú)明顯相關(guān)性，但其發(fā)生率隨著肝硬化失代償程度的加重而增加，即使Child-Pugh A級(jí)肝硬化患者中，MHE的發(fā)生率也可高達(dá)24.8%[8]。

（一）發(fā)病機(jī)制與病理生理學(xué)

肝硬化門(mén)靜脈高壓時(shí)，肝細(xì)胞功能障礙對(duì)氨等毒性物質(zhì)的解毒功能降低，同時(shí)門(mén)-體循環(huán)分流（即門(mén)靜脈與腔靜脈間側(cè)支循環(huán)形成），使大量腸道吸收入血的氨等有毒性物質(zhì)經(jīng)門(mén)靜脈，繞過(guò)肝臟直接流入體循環(huán)并進(jìn)入腦組織，這是肝硬化HE的主要病理生理特點(diǎn)。

HE的發(fā)病機(jī)制至今尚未完全闡明，目前仍以氨中毒學(xué)說(shuō)為核心，同時(shí)炎癥介質(zhì)學(xué)說(shuō)及其他毒性物質(zhì)的作用也日益受到重視[9]。

1.氨中毒學(xué)說(shuō) 氨中毒學(xué)說(shuō)是HE的主要發(fā)病機(jī)制之一。飲食中的蛋白質(zhì)在腸道經(jīng)細(xì)菌分解產(chǎn)氨增加，以及腸壁通透性增加可導(dǎo)致氨進(jìn)入門(mén)脈增多，肝功能不全導(dǎo)致血氨不能經(jīng)鳥(niǎo)氨酸循環(huán)有效解毒[10]，同時(shí)門(mén)體分流致含有血氨的門(mén)脈血流直接進(jìn)入體循環(huán)。血氨進(jìn)入腦組織使星狀膠質(zhì)細(xì)胞合成谷氨酰胺增加，導(dǎo)致細(xì)胞變性、腫脹及退行性變，引發(fā)急性神經(jīng)認(rèn)知功能障礙。氨還可直接導(dǎo)致興奮性和抑制性神經(jīng)遞質(zhì)比例失調(diào)，產(chǎn)生臨床癥狀，并損害顱內(nèi)血流的自動(dòng)調(diào)節(jié)功能。

2.炎性反應(yīng)損傷 目前認(rèn)為，高氨血癥與炎癥介質(zhì)相互作用促進(jìn)HE的發(fā)生發(fā)展。炎癥可導(dǎo)致血-腦屏障破壞，從而使氨等有毒物質(zhì)及炎性細(xì)胞因子進(jìn)入腦組織，引起腦實(shí)質(zhì)改變和腦功能障礙。同時(shí)，高血氨能夠誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞功能障礙，釋放活性氧，促進(jìn)機(jī)體產(chǎn)生氧化應(yīng)激和炎性反應(yīng)，造成惡性循環(huán)。另一方面，炎癥過(guò)程所產(chǎn)生的細(xì)胞因子又反過(guò)來(lái)加重肝損傷，增加HE發(fā)生率。此外，HE發(fā)生還與機(jī)體發(fā)生感染有關(guān)。有研究結(jié)果顯示，肝硬化患者最為常見(jiàn)的感染為：腹膜炎、尿路感染、肺炎等[11-12]。

3.其他學(xué)說(shuō) （1）氨基酸失衡學(xué)說(shuō)和假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說(shuō)：肝硬化肝功能障礙時(shí)，降解芳香族氨基酸的能力降低，使血中苯丙氨酸和酪氨酸增多，從而抑制正常神經(jīng)遞質(zhì)生成。增多的苯丙氨酸和酪氨酸生成苯乙醇胺和羥苯乙醇胺即假性遞質(zhì)，大量假性神經(jīng)遞質(zhì)代替正常神經(jīng)遞質(zhì)，導(dǎo)致 HE 的發(fā)生[13]。（2）γ-氨基丁酸/苯二氮復(fù)合受體假說(shuō)：γ-氨基丁酸是中樞神經(jīng)系統(tǒng)特有的、最主要的抑制性遞質(zhì)，在腦內(nèi)與苯二氮類(lèi)受體以復(fù)合受體的形式存在。HE時(shí)血γ-氨基丁酸含量升高，且通過(guò)血-腦屏障量增加，腦內(nèi)內(nèi)源性苯二氮水平升高。實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，給肝硬化動(dòng)物服用可激活γ-氨基丁酸/苯二氮復(fù)合受體的藥物如苯巴比妥、地西泮，可誘導(dǎo)或加重HE；而給予苯二氮類(lèi)受體拮抗劑如氟馬西尼，可減少HE的發(fā)作[14]。（3）錳中毒學(xué)說(shuō)：有研究發(fā)現(xiàn)，部分肝硬化患者血和腦中錳含量比健康人高2～7倍。當(dāng)錳進(jìn)入神經(jīng)細(xì)胞后，低價(jià)錳離子被氧化成高價(jià)錳離子，通過(guò)錳對(duì)線粒體特有的親和力，蓄積在線粒體內(nèi)。同時(shí)，錳離子在價(jià)態(tài)轉(zhuǎn)變過(guò)程中可產(chǎn)生大量自由基，進(jìn)一步導(dǎo)致腦黑質(zhì)和紋狀體中腦細(xì)胞線粒體呼吸鏈關(guān)鍵酶的活性降低，從而影響腦細(xì)胞的功能[15]。（4）腦干網(wǎng)狀系統(tǒng)功能紊亂：嚴(yán)重肝硬化患者的腦干網(wǎng)狀系統(tǒng)及黑質(zhì)-紋狀體系統(tǒng)的神經(jīng)元活性受到不同程度的損害，導(dǎo)致HE發(fā)生，產(chǎn)生撲翼樣震顫、肌張力改變；且腦干網(wǎng)狀系統(tǒng)受損程度與HE病情嚴(yán)重程度一致[16]。

（二）誘發(fā)因素

HE最常見(jiàn)的誘發(fā)因素是感染（包括腹腔、腸道、尿路和呼吸道等感染，尤以腹腔感染最為重要），其次是消化道出血、電解質(zhì)和酸堿平衡紊亂、大量腹腔積液、高蛋白飲食、低血容量、利尿、腹瀉、嘔吐、便秘，以及使用苯二氮類(lèi)藥物和麻醉劑等。TIPS后HE的發(fā)生率增加，TIPS后HE的發(fā)生與術(shù)前肝功儲(chǔ)備狀態(tài)、有無(wú)HE病史及支架類(lèi)型及直徑等因素有關(guān)[17]。有研究發(fā)現(xiàn)，質(zhì)子泵抑制劑（PPI）可能導(dǎo)致小腸細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)，從而增加肝硬化患者發(fā)生HE的風(fēng)險(xiǎn)，且風(fēng)險(xiǎn)隨用藥量和療程增加而增加[18]。在肝硬化患者存在高血氨的狀態(tài)下，如果出現(xiàn)以上誘因，可進(jìn)一步加重腦水腫和氧化應(yīng)激，導(dǎo)致認(rèn)知功能的快速惡化。

三、臨床表現(xiàn)和診斷

（一）臨床癥狀與體征

HE是一個(gè)從認(rèn)知功能正常、意識(shí)完整到昏迷的連續(xù)性表現(xiàn)。目前，國(guó)內(nèi)外應(yīng)用最廣泛的仍是West-Haven HE分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，其將HE分為0～4級(jí)[19]。該分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)主要缺陷是：對(duì)于0級(jí)（可能是MHE）及1級(jí)判別的主觀性很強(qiáng)。MHE為沒(méi)有能覺(jué)察的人格或行為異常變化，神經(jīng)系統(tǒng)體征正常，但神經(jīng)心理測(cè)試異常。而1級(jí)HE臨床表現(xiàn)中，欣快或抑郁或注意時(shí)間縮短等征象難以識(shí)別，只有了解患者性格的細(xì)心親屬才能洞悉患者輕度認(rèn)知功能異常變化，在臨床實(shí)踐及多中心研究中重復(fù)性和可操作性較差。

在近年ISHEN提出的肝硬化神經(jīng)認(rèn)知功能變化譜SONIC分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)中，將MHE和West-Haven分類(lèi)0、1級(jí)HE統(tǒng)稱為隱匿性肝性腦?。–HE）；若出現(xiàn)性格行為改變等精神異常、昏迷等神經(jīng)異常，屬于West-Haven分類(lèi) 2～4 級(jí) HE，稱為 OHE[2，4]。需要注意的是，1 級(jí) HE 患者存在輕微認(rèn)知功能障礙，少數(shù)撲翼樣震顫陽(yáng)性的患者按SONIC標(biāo)準(zhǔn)屬于OHE。

過(guò)去，臨床上用“亞臨床肝性腦病”“早期肝性腦病”等詞語(yǔ)描述肝硬化0級(jí)HE患者，也就是無(wú)精神、神經(jīng)異常表現(xiàn)的患者。1998年，第11屆世界胃腸病大會(huì)一致通過(guò)將其命名為MHE[1]。MHE是HE發(fā)病過(guò)程中的一個(gè)非常隱匿的階段，其定義為肝硬化患者出現(xiàn)神經(jīng)心理學(xué)/神經(jīng)生理學(xué)異常而無(wú)定向力障礙、無(wú)撲翼樣震顫等，即認(rèn)知功能正常[3，20]。其發(fā)病率高達(dá)25.0%～39.9%[8，21]，發(fā)病率的高低與年齡、性別、吸煙及受教育程度無(wú)關(guān)，而與Child-Pugh分級(jí)有明確關(guān)系。MHE盡管無(wú)明顯的臨床癥狀和體征，但其臨床預(yù)后及生活質(zhì)量均較肝硬化神經(jīng)心理測(cè)試正常者差[22]。在臨床隨訪中，MHE 3年累計(jì)發(fā)生OHE占56%，且其他并發(fā)癥發(fā)生率和病死率顯著增加。OHE恢復(fù)后，MHE可能持續(xù)存在[23]。另一方面，這些患者健康相關(guān)的整體生活質(zhì)量、駕駛安全性、工作效率及社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位顯著降低。如果沒(méi)有得到有效治療，部分患者可進(jìn)展成為OHE。因此，臨床重點(diǎn)是在肝硬化等終末期肝病患者中篩查MHE，故本指南應(yīng)用MHE和HE1～4級(jí)修訂的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)（表3～4）。對(duì)意識(shí)顯著改變的患者可進(jìn)一步采用格拉斯哥昏迷量表評(píng)分進(jìn)行評(píng)估和描述患者的意識(shí)狀態(tài)。

（二）血液檢查

1.生化學(xué)指標(biāo) 檢測(cè)患者的肝生化學(xué)指標(biāo)，如膽紅素、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、白蛋白、凝血酶原活動(dòng)度等是否有明顯異常。腎功能和血常規(guī)，在疑診HE均作為常規(guī)檢查。

2.血氨 血氨升高對(duì)HE的診斷有較高的價(jià)值。多個(gè)研究表明，HE特別是門(mén)-體分流性HE患者血氨多數(shù)增高，但血氨的升高水平與病情的嚴(yán)重程度不完全一致[24-25]。血氨正常的患者也不能排除HE。止血帶壓迫時(shí)間過(guò)長(zhǎng)、采血后較長(zhǎng)時(shí)間才檢測(cè)、高溫下運(yùn)送，均可能引起血氨假性升高。應(yīng)在室溫下采靜脈血后立即低溫送檢，30 min內(nèi)完成測(cè)定，或離心后4℃冷藏，2 h內(nèi)完成檢測(cè)。

表3 修訂的HE分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)

表4 修訂的HE的分級(jí)及癥狀、體征

3.其他 血清殼多糖酶3樣蛋白1（CHI3L1）為糖基水解酶家族成員之一。其可以結(jié)合殼多糖，但沒(méi)有殼多糖酶的活性，在炎癥和組織重塑中起重要作用。是肝臟分泌到胞外基質(zhì)的蛋白，在肝硬化、肝纖維化時(shí)表達(dá)明顯增高，CHI3L1表達(dá)水平反映了肝硬化、肝纖維化的程度[26]。

高爾基體蛋白73（GP73）是一種位于高爾基體的跨膜糖蛋白。GP73主要在膽管上皮細(xì)胞中表達(dá)，很少在肝細(xì)胞中表達(dá)。但在各種原因引起的進(jìn)展期肝病中，GP73在肝細(xì)胞中的表達(dá)水平升高[27]。最近研究發(fā)現(xiàn)，肝細(xì)胞癌（HCC）患者中GP73水平升高主要與肝硬化有關(guān)，而與HCC本身無(wú)關(guān)。

（三）神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試

神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試是臨床篩查及早期診斷MHE及1級(jí)HE最簡(jiǎn)便的方法，神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試方法被多國(guó)HE指南推薦作為MHE的篩查或早期診斷的重要方法，每個(gè)試驗(yàn)均需結(jié)合其他檢查（表5）。

1.傳統(tǒng)紙-筆神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試 PHES包括數(shù)字連接試驗(yàn)（NCT）A、B、數(shù)字符號(hào)試驗(yàn)（DST）、軌跡描繪試驗(yàn)、系列打點(diǎn)試驗(yàn)5個(gè)子測(cè)試試驗(yàn)。目前常用NCT-A、DST均陽(yáng)性，或5個(gè)子試驗(yàn)中任何2項(xiàng)異常，即可診斷為MHE。但值得注意的是，盡管PHES的靈敏度和特異度較高，但結(jié)果可受患者的年齡、教育程度、合作程度、學(xué)習(xí)效果等多種因素影響[28-29]。

國(guó)內(nèi)有學(xué)者采用年齡、受教育程度矯正的NCT、DST，顯示更高的準(zhǔn)確性和應(yīng)用價(jià)值[30-31]?？傊琋CT、DST簡(jiǎn)單易行，可操作性強(qiáng)，適合MHE流行病學(xué)調(diào)查。近年來(lái)，開(kāi)發(fā)了電子NCT（eNCT）等計(jì)算機(jī)軟件輔助的工具，用于肝硬化患者自身認(rèn)知功能障礙的監(jiān)測(cè)與篩查，具有更好的重復(fù)性和可靠性[32]。

2.RBANS RBANS是ISHEN指南推薦的2個(gè)神經(jīng)心理測(cè)查工具之一，其測(cè)查內(nèi)容包括即時(shí)記憶、延遲記憶、注意、視覺(jué)空間能力和語(yǔ)言能力，已用于阿爾茨海默病、精神分裂癥和創(chuàng)傷性腦損傷，并有部分研究用于等待肝移植患者，但不是專(zhuān)門(mén)用于HE的檢測(cè)工具。

3.Stroop及Encephal APP測(cè)試 Stroop是通過(guò)記錄識(shí)別彩色字段和書(shū)寫(xiě)顏色名稱之間的干擾反應(yīng)時(shí)間來(lái)評(píng)估精神運(yùn)動(dòng)速度和認(rèn)知靈活性，被認(rèn)為是反應(yīng)認(rèn)知調(diào)控和干擾控制效應(yīng)最有效、最直接的測(cè)試工具。近期，開(kāi)發(fā)出基于該測(cè)試的移動(dòng)應(yīng)用軟件工具EncephalAPP，顯示出較好的區(qū)分肝硬化認(rèn)知功能障礙的辨別能力和應(yīng)用前景[33]。需要注意的是，有色盲的患者無(wú)法使用該項(xiàng)測(cè)試工具。

表5 臨床常用的神經(jīng)心理/生理學(xué)測(cè)試方法注解

4.控制抑制試驗(yàn)（ICT） 在肝硬化相關(guān)的神經(jīng)功能障礙中，低級(jí)別的認(rèn)知功能障礙如警惕性和注意力改變是最敏感的指標(biāo)。ICT通過(guò)計(jì)算機(jī)技術(shù)在50 ms周期內(nèi)顯示一些字母，測(cè)試患者的反應(yīng)抑制、注意力和工作記憶，可以用于MHE的檢測(cè)。有研究證明，ICT診斷MHE的靈敏度可達(dá)88%，是診斷MHE的簡(jiǎn)易方法。

5.臨界閃爍頻率（CFF）檢測(cè) 其是剛能引起閃光融合感覺(jué)的最小刺激頻率，可以反映大腦神經(jīng)傳導(dǎo)功能障礙。有研究顯示，其在診斷MHE時(shí)靈敏度適中、特異度較高，且易于解讀，可作為輔助檢查手段[34-35]。當(dāng)閾值在39 Hz時(shí)，MHE患者和健康人并無(wú)差異，而2級(jí)HE與1級(jí)以下差異較大，故該檢測(cè)更適用于區(qū)分2級(jí)HE[36]。CFF＜39 Hz的肝硬化患者達(dá)到5年生存期比例顯著小于 CFF≥39 Hz，高齡、CFF＜39 Hz和 MELD 評(píng)分均與隨訪期內(nèi)生存獨(dú)立相關(guān)[37]。

6.SCAN測(cè)試 是一種計(jì)算機(jī)化的測(cè)試，可以測(cè)量速度和準(zhǔn)確度，用以完成復(fù)雜性增加的數(shù)字識(shí)別記憶任務(wù)。SCAN已被證明具有預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值，但其臨床應(yīng)用受教育背景影響較大。

7.新的神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試方法 包括動(dòng)物命名測(cè)試（ANT）[38]，姿勢(shì)控制及穩(wěn)定性測(cè)試[39]，多感官組合測(cè)試[40]。

（四）神經(jīng)生理學(xué)檢查

1.腦電圖檢查 腦電圖可以反映大腦皮質(zhì)功能，不需要患者的合作，也沒(méi)有學(xué)習(xí)效應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。雖然腦電圖早已被臨床廣泛研究和應(yīng)用，但只有在嚴(yán)重HE患者中才能檢測(cè)出典型的腦電圖改變，故臨床上基本不用于HE的早期診斷，僅用于兒童HE的輔助診斷。腦電圖的異常主要表現(xiàn)為節(jié)律變慢，而該變化并非HE的特異性改變，也可見(jiàn)于低鈉血癥、尿毒癥性腦病等其他代謝性腦病[41]。

2.誘發(fā)電位檢測(cè) 誘發(fā)電位包括視覺(jué)誘發(fā)電位（VEP）、聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位和軀體誘發(fā)電位，以內(nèi)源性時(shí)間相關(guān)誘發(fā)電位P300診斷的靈敏性最好。MHE患者可表現(xiàn)為潛伏期延長(zhǎng)、振幅降低。

神經(jīng)生理學(xué)檢測(cè)的優(yōu)點(diǎn)是結(jié)果相對(duì)特異，沒(méi)有學(xué)習(xí)效應(yīng)，但缺點(diǎn)是靈敏度差，需要專(zhuān)業(yè)設(shè)備、人員，與神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試結(jié)果一致性差。

（五）影像學(xué)檢查

1.肝臟及顱腦CT 肝臟增強(qiáng)CT血管重建，可以觀察是否存在明顯的門(mén)-體分流。顱腦CT檢測(cè)本身不能用于HE的診斷或分級(jí)，但可發(fā)現(xiàn)腦水腫，并排除腦血管意外及顱內(nèi)腫瘤等[42-43]。

2.核磁共振成像（MRI）（1）腦結(jié)構(gòu)損傷或改變：磁共振彌散張量成像（DTI），是一種描述大腦結(jié)構(gòu)的新方法?？梢燥@示腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)損傷程度及范圍。有研究顯示，肝硬化及HE患者M(jìn)RI表現(xiàn)正常的腦白質(zhì)區(qū)，平均彌散度（MD）仍可顯著增加，且與HE分期、血氨及神經(jīng)生理、神經(jīng)心理改變程度相關(guān)[44]。（2）血流灌注改變：動(dòng)脈自旋標(biāo)記（ASL）采用磁化標(biāo)記的水質(zhì)子做示蹤劑，通過(guò)獲取腦血容量、腦血流量、氧代謝率等多個(gè)灌注參數(shù)，可無(wú)創(chuàng)檢測(cè)腦血流灌注變化。有研究顯示，MHE患者比無(wú)MHE的患者腦灰質(zhì)腦血流灌注增加，且這種改變與神經(jīng)心理學(xué)評(píng)分有一定相關(guān)性[45]。但是否可作為MHE的診斷標(biāo)志物之一，尚需大規(guī)模臨床驗(yàn)證。

3.功能性核磁共振成像（fMRI） 近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外在應(yīng)用fMRI技術(shù)研究大腦認(rèn)知、感覺(jué)等功能定位及病理生理機(jī)制取得了很大進(jìn)步。多位學(xué)者[46-48]采用靜息態(tài)功能磁共振成像研究顯示，HE患者的基底節(jié)-丘腦-皮層回路受損，功能連接的改變與HE患者認(rèn)知功能的改變有關(guān)。采用ReHo分析的靜息態(tài)功能磁共振可作為一種無(wú)創(chuàng)性檢查方法，用于揭示有關(guān)肝硬化患者認(rèn)知改變具有重要價(jià)值。

由于MHE患者預(yù)后差，發(fā)生OHE、安全風(fēng)險(xiǎn)及其他肝硬化門(mén)脈高壓癥并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)高，因此，臨床醫(yī)生應(yīng)恰當(dāng)利用目前的檢測(cè)技術(shù)與方法，高度重視MHE的篩查與早期診斷。

（六）診斷與鑒別診斷

1.OHE 依據(jù)臨床表現(xiàn)和體征，按照West-Haven分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，OHE診斷并不困難[49-50]，一般不需要做神經(jīng)心理學(xué)、神經(jīng)生理學(xué)及影像學(xué)等檢查。診斷要點(diǎn)：（1）有引起HE的基礎(chǔ)疾病，嚴(yán)重肝病和（或）廣泛門(mén)體側(cè)支循環(huán)分流。（2）有臨床可識(shí)別的神經(jīng)精神癥狀及體征。（3）排除其他導(dǎo)致神經(jīng)精神異常的疾病，如代謝性腦病、中毒性腦病、神經(jīng)系統(tǒng)疾?。ㄈ顼B內(nèi)出血、顱內(nèi)感染及顱內(nèi)占位）、精神疾病等情況。（4）特別注意尋找引起HE（C型、B型）的誘因，如感染、上消化道出血、大量放腹腔積液等。（5）血氨升高。

2.MHE 由于患者無(wú)明顯認(rèn)知功能異常表現(xiàn)，常常需要借助特殊檢查才能明確診斷，是臨床關(guān)注的重點(diǎn)[51-53]。符合以下主要診斷要點(diǎn)：1～2及3～6中任意一條或以上，即可診斷為MHE。主要診斷要點(diǎn)包括：（1）有引起HE的基礎(chǔ)疾病，嚴(yán)重肝病和（或）廣泛門(mén)體側(cè)支循環(huán)分流；（2）傳統(tǒng)神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試指標(biāo)中的至少2項(xiàng)異常；（3）新的神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試方法中（ANT、姿勢(shì)控制及穩(wěn)定性測(cè)試、多感官整合測(cè)試）至少1項(xiàng)異常；（4）CFF檢測(cè)異常；（5）腦電圖、VEP、腦干聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位（BAEP）異常；（6）fMRI異常。

圖1 肝硬化肝性腦病臨床診治流程

3.鑒別診斷要點(diǎn) HE需與以下疾病鑒別：（1）精神障礙。以精神癥狀如性格改變或行為異常、失眠等為唯一突出表現(xiàn)的HE易被誤診為精神障礙。因此，凡遇有嚴(yán)重肝臟疾病或有門(mén)-體分流病史的患者出現(xiàn)神經(jīng)、精神異常，應(yīng)警惕HE的可能。（2）顱內(nèi)病變。包括蛛網(wǎng)膜下腔、硬膜外或腦內(nèi)出血、腦梗死、腦腫瘤、顱內(nèi)感染、癲癇等。通過(guò)檢查神經(jīng)系統(tǒng)定位體征或腦膜刺激等體檢，結(jié)合CT、腰穿、動(dòng)脈造影、腦電圖、病毒學(xué)檢測(cè)等做出相應(yīng)診斷。（3）其他代謝性腦病。包括酮癥酸中毒、低血糖癥、低鈉血癥、腎性腦病、肺性腦病等。可通過(guò)相應(yīng)的原發(fā)疾病及其血液生化分析特點(diǎn)，做出鑒別診斷。（4）韋尼克腦病。多見(jiàn)嚴(yán)重酒精性肝病患者，維生素B1缺乏導(dǎo)致，補(bǔ)充維生素B1后患者癥狀可顯著改善[54]。（5）中毒性腦病。包括酒精性腦病、急性中毒、戒斷綜合征、重金屬（汞、錳等）腦病，以及精神藥物或水楊酸鹽藥物毒性反應(yīng)等。通過(guò)追尋相應(yīng)病史和（或）相應(yīng)毒理學(xué)檢測(cè)進(jìn)行鑒別診斷。（6）肝硬化相關(guān)帕金森病。（7）肝性脊髓病。多發(fā)生在肝硬化基礎(chǔ)上，以皮質(zhì)脊髓側(cè)束對(duì)稱性脫髓鞘為特征性病理改變，臨床表現(xiàn)為肢體緩慢進(jìn)行性對(duì)稱性痙攣性癱瘓、肌力減退、肌張力增高、痙攣性強(qiáng)直、腱反射亢進(jìn)，常有病理反射陽(yáng)性，部分患者有血氨升高。（8）獲得性肝腦變性。少見(jiàn)且大部分為不可逆性神經(jīng)功能損害，是慢性肝病引起的一種不可逆性錐體外系綜合征。表現(xiàn)為帕金森綜合征、共濟(jì)失調(diào)、意向性震顫、舞蹈癥等運(yùn)動(dòng)障礙及精神行為異常和智能障礙等神經(jīng)心理學(xué)改變，fMRI有較好鑒別價(jià)值。

推薦意見(jiàn)1：HE是程度和范圍較廣的神經(jīng)精神異常，結(jié)合臨床表現(xiàn)、神經(jīng)心理測(cè)試方法和鑒別診斷，肝硬化HE可分為MHE和HE1～4級(jí)（C1）。

推薦意見(jiàn)2：HE是一個(gè)連續(xù)的臨床過(guò)程，在嚴(yán)重肝病的基礎(chǔ)上，HE1-4級(jí)依據(jù)臨床表現(xiàn)可以做出診斷，不推薦做神經(jīng)心理學(xué)、神經(jīng)生理學(xué)及影像學(xué)等檢查（B1）。

推薦意見(jiàn)3：MHE為沒(méi)有能覺(jué)察的認(rèn)知功能障礙，神經(jīng)系統(tǒng)體征正常，但神經(jīng)心理測(cè)試異常，診斷MHE需要特殊的神經(jīng)心理學(xué)或腦功能影像學(xué)檢查（B1）。

推薦意見(jiàn)4：傳統(tǒng)紙筆PHES及計(jì)算機(jī)輔助PHES是目前廣泛應(yīng)用于MHE的篩查與診斷的方法（A1），應(yīng)用年齡和教育程度矯正的PHES可提高M(jìn)HE診斷的準(zhǔn)確性（B1）。

推薦意見(jiàn)5：MHE在肝硬化患者中常見(jiàn)，特別是Child-Pugh C級(jí)肝硬化及TIPS術(shù)后患者，可影響患者預(yù)后，需要重點(diǎn)篩查（A1）；從事駕駛等安全性要求高的肝硬化患者，應(yīng)該常規(guī)篩查MHE（B1）。

推薦意見(jiàn)6：血氨檢測(cè)需注意質(zhì)控，止血帶壓迫時(shí)間過(guò)長(zhǎng)、采血后較長(zhǎng)時(shí)間才檢測(cè)、高溫下運(yùn)送，均可能引起血氨假性升高。應(yīng)室溫下采靜脈血后立即送檢，30min內(nèi)完成測(cè)定，或離心后4℃冷藏，2 h內(nèi)完成檢測(cè)（B1）。

推薦意見(jiàn)7：血氨升高不作為病情輕重、預(yù)后及HE分級(jí)的指標(biāo)（C1）。

四、HE的治療

HE是終末期肝病患者主要死因之一，早期識(shí)別、及時(shí)治療是改善HE預(yù)后的關(guān)鍵。HE的治療依賴于其嚴(yán)重程度分層管理（圖1）。治療原則包括及時(shí)清除誘因、盡快將急性神經(jīng)精神異?；謴?fù)到基線狀態(tài)、一級(jí)預(yù)防及二級(jí)預(yù)防[55-57]。

（一）去除MHE/HE的誘因

臨床上，90%以上MHE/HE存在誘發(fā)因素，去除MHE/HE的誘因是治療的重要措施。

對(duì)于肝硬化HE患者，感染是最常見(jiàn)的誘發(fā)因素，應(yīng)積極尋找感染源，即使沒(méi)有明顯感染灶，但由于腸道細(xì)菌易位、內(nèi)毒素水平等升高，存在潛在的炎癥狀態(tài)，而抗菌藥物治療可減少這種炎癥狀態(tài)。因此，應(yīng)盡早開(kāi)始經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物治療。

消化道出血也是HE的常見(jiàn)誘發(fā)因素，出血當(dāng)天或其后幾天，均易誘發(fā)HE；隱匿性消化道出血也可誘發(fā)HE。應(yīng)盡快止血，并清除胃腸道內(nèi)積血。

過(guò)度利尿引起的容量不足性堿中毒和電解質(zhì)紊亂會(huì)誘發(fā)HE。此時(shí)應(yīng)暫停利尿劑、補(bǔ)充液體及白蛋白；糾正電解質(zhì)紊亂（低鉀或高鉀血癥，低鈉或高鈉血癥）。低血容量性低鈉血癥（特別是血鈉小于110 mmol/L），應(yīng)靜脈補(bǔ)充生理鹽水；而對(duì)于高血容量或等容量低鈉血癥患者，可使用選擇性血管加壓素2型受體（V2）拮抗劑。對(duì)于3～4級(jí)HE患者，積極控制腦水腫，20%甘露醇（250～1 000 mL/d，2～6 次/天）或聯(lián)合呋塞米（40～80 mg/d）[58-59]。

（二）藥物治療

1.降氨治療 高血氨是HE發(fā)生的重要因素之一，因此降低氨的生成和吸收非常重要。降低血氨的主要藥物有。

（1）乳果糖。乳果糖是由半乳糖與果糖組成的二糖，在自然界中并不存在。其不良反應(yīng)少，對(duì)于有糖尿病或乳糖不耐受的患者也可以應(yīng)用。乳果糖在結(jié)腸中被消化道菌群轉(zhuǎn)化成低分子量有機(jī)酸，導(dǎo)致腸道內(nèi)pH值下降；并通過(guò)保留水分，增加糞便體積，刺激結(jié)腸蠕動(dòng)，保持大便通暢，緩解便秘，發(fā)揮導(dǎo)瀉作用，同時(shí)恢復(fù)結(jié)腸的生理節(jié)律。在HE時(shí)，乳果糖促進(jìn)腸道嗜酸菌（如乳酸桿菌）的生長(zhǎng)，抑制蛋白分解菌，使氨轉(zhuǎn)變?yōu)殡x子狀態(tài)；乳果糖還減少腸道細(xì)菌易位，防治自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎。多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果顯示，乳果糖不僅可以改善MHE患者神經(jīng)心理測(cè)驗(yàn)結(jié)果，提高生活質(zhì)量，還可以阻止MHE進(jìn)展，預(yù)防HE復(fù)發(fā)。

常用劑量為每次口服 15～30 mL，2～3 次/天（根據(jù)患者反應(yīng)調(diào)整劑量），以每天2～3次軟便為宜。必要時(shí)可配合保留灌腸治療。對(duì)乳果糖不耐受的患者可應(yīng)用乳糖醇或其他降血氨藥物，乳糖醇和乳果糖在灌腸時(shí)療效相似[60-63]。

（2）拉克替醇。是腸道不吸收雙糖，能清潔、酸化腸道，減少氨的吸收，調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)，有效降低內(nèi)毒素[64]。拉克替醇治療HE的療效與乳果糖相當(dāng)，同時(shí)起效速度快，腹脹發(fā)生率低，甜度較低，糖尿病患者可正常應(yīng)用[65]。對(duì)行TIPS的肝硬化患者臨床隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，拉克替醇組和乳果糖組，在治療期間，2組HE的發(fā)生率及相關(guān)參數(shù)（精神狀態(tài)、腦電圖、撲翼樣震顫、NCT和血氨）改變無(wú)顯著性差異，提示拉克替醇可有效長(zhǎng)期預(yù)防TIPS的肝硬化患者HE的發(fā)作。推薦的初始劑量為0.6 g/kg，分3次于餐時(shí)服用。以每日排軟便2次為標(biāo)準(zhǔn)來(lái)增減服用劑量[66]。

（3）L-鳥(niǎo)氨酸-L-門(mén)冬氨酸（LOLA）?？勺鳛樘娲委熁蛴糜诔Ｒ?guī)治療無(wú)反應(yīng)的患者。10～40 g/d，靜脈滴注，對(duì)OHE和MHE均有治療作用，LOLA可單藥或聯(lián)合乳果糖，也有口服制劑。LOLA通過(guò)促進(jìn)肝臟鳥(niǎo)氨酸循環(huán)和谷氨酰胺合成減少氨的水平，可明顯降低患者空腹血氨和餐后血氨，改善HE的分級(jí)及神經(jīng)心理測(cè)試結(jié)果，縮短住院時(shí)間，從而提高生活質(zhì)量[67]。

（4）α晶型利福昔明。是利福霉素的合成衍生物，吸收率低。理論上講，口服腸道不吸收抗菌藥物，可以抑制腸道細(xì)菌過(guò)度繁殖，減少產(chǎn)氨細(xì)菌的數(shù)量，減少腸道氨的產(chǎn)生與吸收，從而減輕HE癥狀，預(yù)防HE的發(fā)生，但對(duì)B型HE無(wú)明顯效果。常用劑量：800～1 200 mg/d，分3～4次口服，療程有待進(jìn)一步研究。

（5）其他抗菌藥物。新霉素、甲硝唑、萬(wàn)古霉素、巴龍霉素等，過(guò)去曾采用上述藥物治療，因不良反應(yīng)及療效不佳目前較少應(yīng)用。

（6）微生態(tài)制劑。包括益生菌、益生元和合生元等，可以促進(jìn)對(duì)宿主有益的細(xì)菌菌株生長(zhǎng)，并抑制有害菌群如產(chǎn)脲酶菌的繁殖；改善腸上皮細(xì)胞的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)、降低腸黏膜通透性，減少細(xì)菌易位，減輕內(nèi)毒素血癥并改善高動(dòng)力循環(huán)；還可減輕肝細(xì)胞的炎癥和氧化應(yīng)激，從而增加肝臟的氨清除。多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果顯示，益生菌和乳果糖在改善MHE試驗(yàn)的結(jié)果方面療效相似[68-69]。

（7）其他治療藥物。①精氨酸：鹽酸精氨酸，因含有鹽酸，偏酸性，所以可用于治療伴代謝性堿中毒的HE。在應(yīng)用過(guò)程中應(yīng)注意檢測(cè)血?dú)夥治?，警惕過(guò)量引起酸中毒。鹽酸精氨酸在HE治療中的效果有限，臨床不常規(guī)應(yīng)用。②谷氨酰胺：近年來(lái)認(rèn)為，谷氨酸鹽只能暫時(shí)降低血氨，不能透過(guò)血-腦屏障，不能降低腦組織中的氨，且可誘發(fā)代謝性堿中毒，反而加重HE。另外，腦內(nèi)過(guò)多的谷氨酰胺產(chǎn)生高滲效應(yīng)，參與腦水腫的形成，不利于HE的恢復(fù)，目前臨床上不常規(guī)應(yīng)用。③阿卡波糖：最初用于治療糖尿病，在HE中的確切機(jī)制不明，可能與抑制小腸刷狀緣的α-葡萄糖苷酶有關(guān)。阿卡波糖300 mg/d，可降低伴有2型糖尿病和1～2級(jí)HE患者的臨床癥狀。不良反應(yīng)有腹痛、脹氣和腹瀉。④清除幽門(mén)螺旋桿菌（Hp）：有研究發(fā)現(xiàn)，HE和MHE及肝硬化無(wú)HE患者發(fā)生Hp感染率有顯著差異，Hp感染與肝硬化HE可能有關(guān)，根治Hp可有利于臨床預(yù)防及治療肝硬化HE[70-72]。

2.鎮(zhèn)靜藥物的應(yīng)用 HE與γ-氨基丁酸神經(jīng)抑制受體和N-甲基-D-天門(mén)冬氨酸-谷氨酸興奮性受體的上調(diào)有關(guān)，導(dǎo)致抑制性和興奮性信號(hào)的失衡。理論上應(yīng)用氟馬西尼、溴隱亭、左旋多巴和乙酰膽堿酯酶（AChE）抑制劑均是可行的。對(duì)于有苯二氮類(lèi)或鴉片類(lèi)藥物誘因的HE昏迷患者，可試用氟馬西尼或納洛酮。溴隱亭、左旋多巴治療HE有效的證據(jù)較少，還需進(jìn)行仔細(xì)評(píng)估，一般不推薦使用。

（1）納洛酮。血漿β內(nèi)啡肽（β-EP）與HE的發(fā)生關(guān)系密切，一方面β-EP干擾腦細(xì)胞ATP的代謝過(guò)程，導(dǎo)致細(xì)胞膜穩(wěn)定性下降及功能障礙，另一方面，β-EP與大腦內(nèi)阿片受體結(jié)合，抑制大腦皮質(zhì)血液循環(huán)，腦組織血供不足，進(jìn)一步加重腦細(xì)胞功能障礙。meta分析發(fā)現(xiàn)，LOLA聯(lián)合納洛酮治療HE，治療后血氨、TBIL水平低于對(duì)照組，意識(shí)轉(zhuǎn)清醒時(shí)間縮短，NCT、DST顯著改善，無(wú)明顯不良反應(yīng)發(fā)生。有研究顯示，納洛酮單用或與乳果糖等藥物聯(lián)合，具有促進(jìn)患者清醒的作用，但這些研究樣本量均較小，且設(shè)計(jì)上存在一定缺陷[73-74]。

（2）丙泊酚。有研究比較了丙泊酚在40例有狂躁癥的HE患者臨床療效及不良反應(yīng)，與地西泮比較，丙泊酚更安全、更有效控制HE的狂躁癥狀[75]。與咪唑唑侖相比，丙泊酚組恢復(fù)時(shí)間更短，認(rèn)知功能恢復(fù)更快。

3.中醫(yī)中藥 中醫(yī)認(rèn)為HE是由于肝腎虧虛、感受濕熱疫毒之邪，加之內(nèi)傷七情，或飲食不節(jié)、嗜酒無(wú)度等，導(dǎo)致熱毒熾盛、熱入心包、痰濁內(nèi)盛、痰迷心竅而發(fā)病。故急則治標(biāo)，采用醒腦開(kāi)竅法進(jìn)行治療，可選用安宮牛黃丸等中成藥或湯劑辨證施治，予以開(kāi)竅醒腦、化痰清熱解毒[77]。另外，針對(duì)HE的氨中毒學(xué)說(shuō)和腸源性內(nèi)毒素學(xué)說(shuō)，中醫(yī)的“通腑開(kāi)竅”理論也被廣泛應(yīng)用于HE的防治[78-80]，其中最具代表性的是中藥煎劑保留灌腸，如承氣湯類(lèi)、含大黃煎劑、生地黃制劑等。多個(gè)臨床研究顯示，使用含大黃煎劑保留灌腸治療HE均取得了良好效果，在通便、促進(jìn)腸道毒性物質(zhì)排出、降低血氨水平、縮短昏迷時(shí)間等方面均有一定作用。

病緩則治本，扶正化瘀片（膠囊）、安絡(luò)化纖丸和復(fù)方鱉甲軟肝片等因其扶正補(bǔ)虛、活血化瘀等功效，具有抗肝纖維化/肝硬化、改善肝功能、改善免疫功能、減輕肝臟血液循環(huán)障礙降低門(mén)靜脈高壓等作用[81-84]，對(duì)于肝硬化HE的預(yù)防可能有一定價(jià)值。

（三）營(yíng)養(yǎng)支持治療

傳統(tǒng)觀點(diǎn)對(duì)于HE患者采取的是嚴(yán)格的限蛋白質(zhì)飲食。近年發(fā)現(xiàn)，80.3%肝硬化患者普遍存在營(yíng)養(yǎng)不良，且長(zhǎng)時(shí)間過(guò)度限制蛋白質(zhì)飲食可造成肌肉群減少，更容易出現(xiàn)HE。正確評(píng)估患者的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，早期進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)干預(yù)，可改善患者生存質(zhì)量、降低并發(fā)癥的發(fā)生率、延長(zhǎng)患者生存時(shí)間。

1.能量攝入及模式 肝臟糖原的合成和儲(chǔ)存減少，導(dǎo)致靜息能量消耗增加，使機(jī)體產(chǎn)生類(lèi)似于健康人體極度饑餓情況下發(fā)生的禁食反應(yīng)。目前認(rèn)為，每天理想的能量攝入為 35～40 kcal/kg（1 kcal=4.184 kJ）。應(yīng)鼓勵(lì)患者少食多餐，每日均勻分配小餐，睡前加餐（至少包含復(fù)合碳水化合物50 g），白天禁食時(shí)間不應(yīng)超過(guò)3～6 h。進(jìn)食早餐可提高M(jìn)HE患者的注意力及操作能力。

2.蛋白質(zhì) 歐洲腸外營(yíng)養(yǎng)學(xué)會(huì)指南推薦，每日蛋白質(zhì)攝入量為1.2～1.5 g/kg體重來(lái)維持氮平衡，肥胖或超重的肝硬化患者日常膳食蛋白攝入量維持在2 g/kg體重，對(duì)于HE患者是安全的。因?yàn)橹参锏鞍缀虬被岬牡鞍彼岷桶腚装彼嵘?，不易誘發(fā)HE，含鳥(niǎo)氨酸和精氨酸較多，可通過(guò)尿素循環(huán)促進(jìn)氨的清除。故復(fù)發(fā)性/持久性HE患者可以每日攝入30～40 g植物蛋白。HE患者蛋白質(zhì)補(bǔ)充遵循以下原則：

3～4 級(jí)HE患者應(yīng)禁止從腸道補(bǔ)充蛋白質(zhì)；MHE、1～2級(jí)HE患者開(kāi)始數(shù)日應(yīng)限制蛋白質(zhì)，控制在20 g/d，隨著癥狀的改善，每2～3天可增加10～20 g蛋白；植物蛋白優(yōu)于動(dòng)物蛋白；靜脈補(bǔ)充白蛋白安全；慢性HE患者，鼓勵(lì)少食多餐，摻入蛋白宜個(gè)體化，逐漸增加蛋白總量。

3.支鏈氨基酸（BCAA） 3～4級(jí)HE患者應(yīng)補(bǔ)充富含BCAA（纈氨酸、亮氨酸和異亮氨酸）的腸外營(yíng)養(yǎng)制劑。盡管多項(xiàng)研究顯示，BCAA不能降低HE患者病死率，但可耐受正常蛋白飲食或長(zhǎng)期補(bǔ)充BCAA患者，可從營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)改善中長(zhǎng)期獲益。另外，BCAA不僅支持大腦和肌肉合成谷氨酰胺，促進(jìn)氨的解毒代謝，而且還可以減少過(guò)多的芳香族氨基酸進(jìn)入大腦[85-86]。

4.其他微量營(yíng)養(yǎng)素 HE所致的精神癥狀可能與缺乏微量元素、水溶性維生素，特別是硫胺素有關(guān)，低鋅可導(dǎo)致氨水平升高。對(duì)失代償期肝硬化或有營(yíng)養(yǎng)不良風(fēng)險(xiǎn)的應(yīng)給予復(fù)合維生素或鋅補(bǔ)充劑治療[87]。

（四）人工肝治療

肝衰竭合并HE時(shí)，在內(nèi)科治療基礎(chǔ)上，可針對(duì)HE采用一些可改善HE的人工肝模式，能在一定程度上清除部分炎癥因子、內(nèi)毒素、血氨、膽紅素等。常用于改善HE的人工肝模式有血液灌流、血液濾過(guò)、血漿濾過(guò)透析、分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)（MARS）、雙重血漿分子吸附系統(tǒng)（DPMAS）或血漿置換聯(lián)合血液灌流等[88-89]。

（五）肝移植

對(duì)內(nèi)科治療效果不理想，反復(fù)發(fā)作的難治性HE伴有肝衰竭，是肝移植的指征[90]。

（六）HE護(hù)理

三防三護(hù)，“三防”：防走失、防傷人、防自殘。“三護(hù)”：床檔、約束帶（家屬簽知情同意后）、乒乓球手套。應(yīng)密切觀察HE患者性格和行為，意識(shí)和神志，神經(jīng)精神癥狀及體征改變；觀察患者飲食結(jié)構(gòu)尤其是每日蛋白質(zhì)攝入量并認(rèn)真記錄出入量，觀察大小便顏色、性狀、次數(shù)；觀察生命體征、昏迷患者瞳孔大小變化、對(duì)光反射情況，痰液情況；觀察靜脈輸液通路是否通暢、有無(wú)外滲、穿刺點(diǎn)及周?chē)つw情況等。

推薦意見(jiàn)8：積極尋找及去除HE誘因，如感染、消化道出血及電解質(zhì)紊亂等（A1）。

推薦意見(jiàn)9：乳果糖可有效改善HE/MHE肝硬化患者的生活質(zhì)量及生存率。推薦劑量為15～30mL，2～3次/天，以每天2～3次軟便為宜（A1）。

推薦意見(jiàn)10：拉克替醇能酸化腸道，調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)，減少氨的吸收，有效降低內(nèi)毒素，改善HE/MHE臨床癥狀/指標(biāo)。推薦初始劑量為0.6 g/kg，分3次于餐時(shí)服用（B1）。

推薦意見(jiàn)11：門(mén)冬氨酸鳥(niǎo)氨酸可降低HE患者的血氨水平、縮短住院時(shí)間，對(duì)HE具有治療作用（B1）。

推薦意見(jiàn)12：BCAA可作為替代治療或長(zhǎng)期營(yíng)養(yǎng)干預(yù)治療（B2）。利福昔明對(duì)C型HE有一定治療作用，800～1 200 mg/d，口服，每日 2～4 次（B2）。不推薦利福昔明用于B型HE（A1）。

推薦意見(jiàn)13：對(duì)于嚴(yán)重精神異常，如躁狂、危及他人安全及不能配合醫(yī)生診療者，向患者家屬告知風(fēng)險(xiǎn)后，可使用苯二氮類(lèi)鎮(zhèn)靜藥或丙泊酚控制癥狀，藥物應(yīng)減量靜脈緩慢注射（B1）。

推薦意見(jiàn)14：合并代謝性堿中毒的肝硬化HE患者可使用鹽酸精氨酸等藥物治療（C2）。

推薦意見(jiàn)15：合理飲食及營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充（每日進(jìn)食早餐，給予適量蛋白），有助于提高患者生活質(zhì)量，避免MHE/HE 復(fù)發(fā)（B1）。

推薦意見(jiàn)16：血液灌流、血液濾過(guò)及MARS等能降低血氨、炎癥因子、膽紅素等，可改善肝衰竭患者HE臨床癥狀（B1）。

推薦意見(jiàn)17：難控制的反復(fù)發(fā)作HE，伴肝衰竭者，應(yīng)優(yōu)先考慮肝移植（B1）。

推薦意見(jiàn)18：中藥對(duì)HE/MHE有一定的防治作用（B2）。

五、預(yù)防

（一）一級(jí)預(yù)防

HE一級(jí)預(yù)防是指患者有發(fā)生HE的風(fēng)險(xiǎn)，但尚未發(fā)生HE，其目標(biāo)是預(yù)防MHE/OHE發(fā)生、減少OHE相關(guān)住院、改善生活質(zhì)量、提高生存率。對(duì)肝硬化、肝衰竭、TIPS術(shù)后患者，除了密切觀察患者病情變化外，還應(yīng)定期對(duì)患者進(jìn)行神經(jīng)生理學(xué)、神經(jīng)心理學(xué)、影像學(xué)等MHE篩查，一旦診斷MHE，需要立即治療，以免進(jìn)展至OHE。

一級(jí)預(yù)防的重點(diǎn)是治療肝臟原發(fā)疾病及營(yíng)養(yǎng)干預(yù)。病因治療可減輕肝臟炎癥損傷及肝纖維化，降低門(mén)靜脈壓力，阻止或逆轉(zhuǎn)肝硬化的進(jìn)展，對(duì)預(yù)防和控制HE及其他并發(fā)癥的發(fā)生有重要意義。積極預(yù)防、治療感染、消化道出血、電解質(zhì)紊亂、酸堿平衡失調(diào)、便秘等HE的誘發(fā)因素，避免大量放腹腔積液或利尿，少食多餐，避免攝入過(guò)量高蛋白飲食。

（二）二級(jí)預(yù)防

在第一次OHE發(fā)作后，患者反復(fù)發(fā)生HE的風(fēng)險(xiǎn)高，為了改善患者生活質(zhì)量、提高生存率，推薦二級(jí)預(yù)防。二級(jí)預(yù)防的重點(diǎn)是患者及其家屬健康教育、控制血氨升高及調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)。加強(qiáng)對(duì)患者及家屬健康教育，告知其HE特別是MHE的潛在危害，并使其了解HE的誘因。患者應(yīng)在醫(yī)生指導(dǎo)下根據(jù)肝功能損傷的情況，合理調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)，HE發(fā)作期間避免一次性攝入大量高蛋白質(zhì)飲食。乳果糖、拉克替醇等可作為預(yù)防用藥。逐步引導(dǎo)患者自我健康管理，并指導(dǎo)家屬注意觀察患者的行為、性格變化，考察患者有無(wú)注意力、記憶力、定向力的減退，盡可能做到HE的早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療。

推薦意見(jiàn)19：如MHE或OHE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高，需進(jìn)行一級(jí)預(yù)防（B1）。針對(duì)病因及營(yíng)養(yǎng)干預(yù)是MHE/OHE一級(jí)預(yù)防的重點(diǎn)（C1）。

推薦意見(jiàn)20：OHE控制后，需進(jìn)行二級(jí)預(yù)防（A1），乳果糖、拉克替醇等可作為一線藥物（A1）。

推薦意見(jiàn)21：二級(jí)預(yù)防重點(diǎn)是對(duì)患者及家屬進(jìn)行相關(guān)健康教育，加強(qiáng)適當(dāng)營(yíng)養(yǎng)支持，可明顯減少OHE反復(fù)發(fā)作（B1）。睡眠障礙及注意力下降是OHE最早表現(xiàn)，指導(dǎo)家屬密切觀察（C1）。

六、需解決的問(wèn)題

（一）神經(jīng)影像組學(xué)生物標(biāo)志物及fMRI APP在HE診斷中的研究與應(yīng)用。

（二）MHE早期診斷血清生物標(biāo)志物、新神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試方法的研究與應(yīng)用。

（三）HE新的治療方法的研究包括糞便移植預(yù)防治療HE，干細(xì)胞治療HE的研究，HE新治療靶點(diǎn)的研究。

參加本指南撰寫(xiě)和討論的專(zhuān)家名單：

（按姓氏漢語(yǔ)拼音為序）

安紀(jì)紅 蔡大川 陳國(guó)鳳 陳紅松 陳京龍 陳 煜 成 軍

丁惠國(guó) 竇曉光 段鐘平 馮志杰 高 慧 高沿航 耿嘉蔚

郭會(huì)敏 郭武華 韓 濤 韓 英 黃 緣 賈繼東 江建寧

江應(yīng)安 孔媛媛 李滄友 李廣明 李 杰 李樹(shù)臣 李太生

李文剛 李玉芳 令狐恩強(qiáng)劉景豐 劉曉清 劉迎娣 劉玉蘭

陸倫根 羅新華 馬安林 馬 雄 毛 青 茅益民 南月敏

聶玉強(qiáng) ?？∑?任 紅 任萬(wàn)華 尚 佳 王 磊 王宇明

汪曉軍 魏 來(lái) 吳 靜 謝渭芬 謝 雯 辛紹杰 邢卉春

許建明 胥 婕 徐京杭 徐小元 徐有青 閻 明 楊東亮

楊積明 楊晉輝 楊永峰 楊永平 尤 紅 于巖巖 翟所迪

張春清 張大志 張嶺漪 張倫理 張文宏 趙景民 趙 平

趙守松 朱 萱 莊 輝 左維澤