徐 雪, 張思然, 趙建波, 王艷芳, 張麗慧

(1. 杭州師范大學(xué)醫(yī)學(xué)院 藥理學(xué)教研室，醫(yī)學(xué)神經(jīng)生物學(xué)市級(jí)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，浙江 杭州 310036；2. 浙江醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，浙江 杭州 310013)

小膠質(zhì)細(xì)胞是腦內(nèi)重要的神經(jīng)免疫細(xì)胞，維持神經(jīng)元微環(huán)境的動(dòng)態(tài)平衡，參與腦組織多種生理及病理過程。自噬指真核細(xì)胞通過溶酶體降解細(xì)胞內(nèi)受損、變性和衰老的蛋白質(zhì)和細(xì)胞器，實(shí)現(xiàn)細(xì)胞穩(wěn)態(tài)以及自身物質(zhì)代謝更新和循環(huán)再利用的重要調(diào)控機(jī)制。最近研究表明，自噬異常誘導(dǎo)小膠質(zhì)激活及其神經(jīng)炎癥反應(yīng)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)病機(jī)制中起關(guān)鍵作用[1-2]。本文主要介紹當(dāng)前神經(jīng)炎癥與腦損傷的關(guān)系以及自噬參與腦損傷后炎癥反應(yīng)的研究進(jìn)展，在此基礎(chǔ)上，進(jìn)一步討論自噬對(duì)炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)作用及機(jī)制。

1 神經(jīng)炎癥與腦損傷

神經(jīng)炎癥反應(yīng)是腦缺血損傷以及帕金森病(Parkinson’s disease, PD)和阿爾茨海默病(Alzheimer's disease, AD) 等中樞退行性疾病發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵因素。大鼠局灶性腦缺血以及體外缺糖缺氧誘導(dǎo)的缺血樣損傷研究表明，小膠質(zhì)細(xì)胞激活及炎癥反應(yīng)在缺血性腦損傷及神經(jīng)元死亡中起重要作用[3-4]。PD和AD研究顯示，腦內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞大量激活，腦組織和腦脊液中炎癥細(xì)胞因子(包括IL-1β、IL-6 和TNF-α)明顯增高并與疾病進(jìn)展相關(guān)[5]。在PD小鼠模型，PD 神經(jīng)毒素l-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶(1-methyl-4- phenyl-1,2,3,6 tetrahydropyridine, MPTP)誘導(dǎo)黑質(zhì)紋狀體小膠質(zhì)細(xì)胞炎癥激活與多巴胺(dopamine, DA)神經(jīng)元變性死亡一致[6]。在體外細(xì)胞培養(yǎng)，1-甲基-4-苯基吡啶離子(1-methyl-4-phenylpyridinium，MPP+)激活的小膠質(zhì)細(xì)胞釋放前炎癥細(xì)胞因子和氧化應(yīng)激產(chǎn)物進(jìn)一步促進(jìn)神經(jīng)元損傷[7]。在AD研究的多種動(dòng)物模型中，表達(dá)突變的淀粉樣前體蛋白(amyloid precursor protein, APP)基因和早老素1(presenilin-1, PS1)基因的雙轉(zhuǎn)基因小鼠能較好地模擬人類AD患者腦內(nèi)病理改變，是AD研究的重要?jiǎng)游锬Ｐ蚚8]。應(yīng)用APP/PS1小鼠研究發(fā)現(xiàn)，皮層小膠質(zhì)細(xì)胞激活及炎癥基因IL-1β、IL-6 和NLRP3表達(dá)水平與AD樣病理和認(rèn)知障礙密切相關(guān)[8]。脂多糖(lipopolysaccharide, LPS)是經(jīng)典的小膠質(zhì)細(xì)胞激活劑，黑質(zhì)注射LPS刺激小膠質(zhì)細(xì)胞激活及DA 神經(jīng)元變性死亡[9]。LPS 還誘導(dǎo)原代小膠質(zhì)細(xì)胞和小鼠BV2小膠質(zhì)細(xì)胞激活并釋放炎癥介質(zhì)TNF-α、IL-1β，IL-6和活性氧(reactive oxygen species，ROS)；LPS 處理的BV2小膠質(zhì)細(xì)胞條件培養(yǎng)液促進(jìn)培養(yǎng)的PC12神經(jīng)元死亡[9-10]。因此，充分理解腦損傷發(fā)病過程中小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥的作用，可能為防止腦損傷的進(jìn)行性發(fā)展提供潛在靶點(diǎn)。

2 自噬異常參與腦損傷后炎癥反應(yīng)

自噬是繼細(xì)胞凋亡之后當(dāng)前神經(jīng)科學(xué)研究的熱點(diǎn)和前沿領(lǐng)域之一。根據(jù)底物的種類、轉(zhuǎn)運(yùn)方式以及調(diào)控機(jī)制的不同，細(xì)胞自噬主要分為三種類型：分子伴侶介導(dǎo)的自噬，微自噬和巨自噬。目前，對(duì)自噬的研究主要集中在巨自噬即通常所稱的自噬。細(xì)胞自噬發(fā)生過程主要包括吞噬泡(phagophore)的形成，自噬體(autophagosome)的形成，后者與溶酶體融合形成自噬溶酶體(autolysosome)，并進(jìn)一步通過溶酶體內(nèi)的酶降解底物[11]。自噬調(diào)節(jié)信號(hào)的改變有助于自噬活性的檢測(cè)。自噬相關(guān)蛋白Beclin1和LC3II表達(dá)增加提示自噬活化[12]，另一方面，自噬底物p62/SQSTM1(以下簡(jiǎn)稱p62)蛋白水平升高通常被認(rèn)為是自噬活性受抑制的標(biāo)志[12]。正常生理狀態(tài)下細(xì)胞自噬維持在一定的基礎(chǔ)水平，自噬異常(自噬過度活化或不足)在中樞疾病的發(fā)病過程中具有重要作用。

已有研究報(bào)告，自噬參與腦缺血和中樞退行性疾病的神經(jīng)炎癥過程[13-14]。在小鼠永久性大腦中動(dòng)脈結(jié)扎模型，腦組織缺血缺氧誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞自噬和前炎癥細(xì)胞因子TNF-α, IL-1β和 IL-6增加。自噬抑制劑3-甲基腺嘌呤通過抑制自噬，預(yù)防缺血后的炎癥反應(yīng)，減輕腦梗死、腦水腫和神經(jīng)功能障礙[13]。但是，相反的研究結(jié)果表明，自噬激活能減輕腦缺血后炎癥反應(yīng)。在整體動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，糖原合成激酶3β抑制劑SB216763通過誘導(dǎo)LC3II水平上調(diào)，減少永久性局灶性腦缺血大鼠皮層IL-1β，TNF-α和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶水平。在培養(yǎng)的原代小膠質(zhì)細(xì)胞，SB216763也增加小膠質(zhì)細(xì)胞自噬活性，抑制炎癥反應(yīng)；應(yīng)用小干擾RNA(small interfering RNA, siRNA)技術(shù)誘導(dǎo)自噬標(biāo)志蛋白Beclin1基因沉默，減弱SB216763在小膠質(zhì)細(xì)胞的抗炎效應(yīng)[14]。雖然仍不清楚自噬對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞炎癥是正性或負(fù)性調(diào)節(jié)，上述結(jié)果提示自噬是調(diào)控腦缺血后小膠質(zhì)細(xì)胞激活和炎癥效應(yīng)的重要因素[1]。在SD大鼠PD實(shí)驗(yàn)研究中，黑質(zhì)注射PD神經(jīng)毒素MPP誘導(dǎo)α-突觸核蛋白聚集、小膠質(zhì)細(xì)胞激活及小膠質(zhì)CASP1/IL-1β表達(dá)，抗炎藥物黃芩苷增加LC3II水平，抑制MPP誘導(dǎo)的上述效應(yīng)[15]。另一個(gè)小鼠的PD研究也表明，降血糖藥二甲雙胍通過誘導(dǎo)自噬活化(增加LC3Ⅱ和減少p62)，抑制小膠質(zhì)細(xì)胞過度激活上調(diào)的NLRP3炎癥小體和前炎癥細(xì)胞因子IL-1β、IL-6和TNF-α水平，增加抗炎細(xì)胞因子IL-10水平，減輕MPTP加丙磺舒誘導(dǎo)的DA神經(jīng)元損傷和運(yùn)動(dòng)障礙[16]。在自噬相關(guān)基因(autophagy-related gene 7, Atg7)條件敲除小鼠和LC3或Atg 7基因沉默的小膠質(zhì)細(xì)胞，AD神經(jīng)毒素Aβ誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞激活、CASP1表達(dá)和IL-1β釋放增加；以Aβ處理LC3基因沉默小膠質(zhì)細(xì)胞的條件培養(yǎng)液培養(yǎng)神經(jīng)元，促進(jìn)神經(jīng)元損傷；而藥物激活自噬可有效預(yù)防小膠質(zhì)細(xì)胞炎癥和小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)毒性[17]。這些結(jié)果提示，自噬異常參與中樞疾病的神經(jīng)炎癥病理過程，調(diào)控小膠質(zhì)細(xì)胞自噬水平對(duì)炎癥相關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的防治具有重要意義。此外，細(xì)胞自噬是一個(gè)連續(xù)的高度動(dòng)態(tài)變化的生物過程，自噬標(biāo)志蛋白LC3Ⅱ增加可能是由于自噬活化早期自噬體形成增多，也可能是自噬后期自噬體與溶酶體融合障礙導(dǎo)致自噬體堆積的結(jié)果。自噬過程中任一環(huán)節(jié)的障礙將無法完成其生物學(xué)功能。因此，在自噬實(shí)驗(yàn)中，應(yīng)用自噬流檢測(cè)技術(shù)以準(zhǔn)確評(píng)估細(xì)胞自噬活性變化，可進(jìn)一步闡明自噬在腦損傷炎癥中的作用[12]。

3 自噬對(duì)炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)機(jī)制

近年研究發(fā)現(xiàn)，自噬與LPS誘導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞炎癥激活存在復(fù)雜的關(guān)系。在LPS誘導(dǎo)的B6C3F1小鼠慢性炎癥模型，皮層和海馬炎癥細(xì)胞因子IL-1β增加，伴有自噬標(biāo)志蛋白Beclin 1、p62和LC3改變[18]。在C57BL/6小鼠，LPS腹腔注射誘導(dǎo)腦內(nèi)p62持續(xù)堆積，LC3早期增加后期下降[19]。在體外研究，LPS處理的BV2細(xì)胞時(shí)間依賴性的增加聚集體樣LC3陽性斑點(diǎn)表達(dá)不被經(jīng)典的自噬抑制劑渥曼青霉素和Atg5 siRNA所抑制；在LPS和經(jīng)典的自噬誘導(dǎo)劑雷帕霉素共處理細(xì)胞，兩者獨(dú)立增加GFP-LC3標(biāo)志點(diǎn)，Atg5 siRNA抑制雷帕霉素誘導(dǎo)的細(xì)胞自噬，但不抑制LPS的作用[20]。這些結(jié)果提示，LPS誘導(dǎo)BV2細(xì)胞非經(jīng)典型LC3陽性斑點(diǎn)[20]。LPS在BV2細(xì)胞誘導(dǎo)的聚集體樣LC3陽性斑點(diǎn)可能類似于巨噬細(xì)胞的聚集體樣誘導(dǎo)結(jié)構(gòu)(aggresome-like induced structures, ALIS)[21]及樹狀突細(xì)胞ALIS[22]。在巨噬細(xì)胞的研究已經(jīng)證明，LPS通過激活Toll樣受體4(toll like receptor 4，TLR4)誘導(dǎo)p62依賴性ALIS選擇性自噬[21,23]。與巨噬細(xì)胞ALIS形成相似，LPS也增加BV2細(xì)胞p62表達(dá)[20-21]。最近的兩個(gè)研究發(fā)現(xiàn)，LPS誘導(dǎo)BV2細(xì)胞NLRP3炎癥小體激活和IL1-β增加，伴有自噬相關(guān)蛋白LC3Ⅱ、Beclin1增加和大量聚集的p62水平，提示自噬溶酶體降解功能障礙可能是炎癥細(xì)胞因子產(chǎn)生和釋放的原因。自噬抑制劑巴佛洛霉素A1和Atg5 siRNA不抑制LPS誘導(dǎo)的炎癥效應(yīng)[24-25]。應(yīng)用mRFP-GFP-LC3檢測(cè)細(xì)胞自噬流發(fā)現(xiàn)，LPS增加黃色自噬體和紅色自噬溶酶體數(shù)量，而α7-煙堿乙酰膽堿受體激動(dòng)劑PNU282987促進(jìn)自噬體向自噬溶酶體轉(zhuǎn)變，誘導(dǎo)高水平的自噬流。巴佛洛霉素A1或Atg5 siRNA阻斷自噬，抑制PNU282987在LPS刺激的BV2細(xì)胞的抗炎作用[25]。進(jìn)一步研究顯示，mTOR依賴性自噬誘導(dǎo)劑雷帕霉素和非mTOR依賴性自噬誘導(dǎo)劑海藻糖誘導(dǎo)BV2細(xì)胞自噬活化，抑制LPS誘導(dǎo)BV2小膠質(zhì)前炎癥細(xì)胞因子IL1-β , IL-6, TNFα和氧化應(yīng)激產(chǎn)物水平，減少細(xì)胞死亡；相反，Atg5 siRNA和3-甲基腺嘌呤抑制自噬，促進(jìn)LPS誘導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞激活和炎癥效應(yīng)[20,26]。上述結(jié)果表明，LPS誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞炎癥激活和非經(jīng)典型LC3陽性斑點(diǎn)，藥物和基因沉默方法抑制經(jīng)典型自噬不能抑制LPS誘導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞效應(yīng)，自噬誘導(dǎo)劑誘導(dǎo)經(jīng)典型自噬激活可抑制LPS誘導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞炎癥激活和細(xì)胞死亡。

炎癥小體是由細(xì)胞內(nèi)多蛋白組成的復(fù)合物。目前已發(fā)現(xiàn)的炎癥小體主要有4種：NLRP1、NLRP2、NLRP3和AIM2。幾乎所有的炎性體之中都含有炎性蛋白(NOD-like receptor，NLR)，統(tǒng)稱NOD樣受體家族。在小膠質(zhì)細(xì)胞/巨噬細(xì)胞中的炎癥小體主要是NLRP3，當(dāng)細(xì)胞受到各種病理刺激時(shí)，NLRP3炎癥小體激活，通過產(chǎn)生活性的CASP1，進(jìn)一步促進(jìn)重要炎癥細(xì)胞因子IL-1β的成熟和釋放[27]。2011年，Tschopp研究組[28]在Nature期刊報(bào)道，THP1細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中損傷線粒體釋放的ROS是調(diào)控NLRP3炎癥小體激活的關(guān)鍵信號(hào)。激活自噬減少損傷線粒體數(shù)量，可預(yù)防ROS促進(jìn)的NLRP3炎癥小體激活，反之，自噬不足則加劇NLRP3炎癥小體激活。另一文獻(xiàn)表明相似的觀點(diǎn)，自噬抑制或不足導(dǎo)致TLR配體介導(dǎo)的IL-1α, IL-1β和IL-18分泌增加，這是TRIF和線粒體ROS/DNA依賴的，而激活自噬減少LPS誘導(dǎo)的pro-IL-1β和IL-1β水平，提示自噬作為IL-1家族的關(guān)鍵調(diào)節(jié)者，負(fù)性調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)[29]。進(jìn)一步對(duì)巨噬細(xì)胞自噬調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)的作用機(jī)制研究表明，自噬對(duì)炎癥小體/IL-1β通路存在三個(gè)重要的作用環(huán)節(jié)：首先，自噬通過消化機(jī)能障礙的線粒體，預(yù)防線粒體釋放ROS對(duì)NLRP3炎癥小體的激活作用，提示自噬可能通過維持線粒體穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)炎性反應(yīng)。其次，自噬通過降解炎癥小體復(fù)合物，防止pro-IL-1β裂解成活性的細(xì)胞因子產(chǎn)物。最后，自噬通過包裹并降解pro-IL-1β蛋白，調(diào)控IL-1β的成熟和釋放[30-31]。與巨噬細(xì)胞相似，最近實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明自噬調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞NLRP3炎癥小體激活[1,17]。另一方面，NLRP3炎癥小體和IL-1家族能誘導(dǎo)自噬激活，提示存在炎癥和自噬的相互作用[27,29,32]。

4 結(jié)語

大量的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)證明，神經(jīng)炎癥反應(yīng)在腦缺血和中樞神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生發(fā)展中起重要作用，自噬通過影響小膠質(zhì)細(xì)胞炎癥激活參與腦損傷后炎癥病理過程。本文綜述了近年來神經(jīng)炎癥和自噬在腦損傷病理過程中的作用研究進(jìn)展，為尋找神經(jīng)炎癥的重要治療靶點(diǎn)提供依據(jù)。隨著神經(jīng)科學(xué)實(shí)驗(yàn)技術(shù)和方法的不斷發(fā)展和更新，小膠質(zhì)細(xì)胞自噬和神經(jīng)炎癥與腦損傷的關(guān)系研究也正在不斷進(jìn)展。因此，深入了解神經(jīng)炎癥和自噬在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病發(fā)病過程中的調(diào)控作用及機(jī)制，將有助于闡明炎癥相關(guān)的中樞疾病的病理生理特點(diǎn)，并進(jìn)一步為相關(guān)中樞疾病的防治和藥物研發(fā)提供新策略。

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