鐘文杰+陸紅紅

【摘要】 表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）靶向治療是非小細胞肺癌（NSCLC）治療領域的里程碑，使晚期NSCLC的治療從標準含鉑雙藥的化療時代邁進了靶向治療時代。但隨著EGFR-TKI藥物臨床應用其耐藥問題的出現(xiàn)不可避免，文章就NSCLC患者EGFR-TKI獲得性耐藥的分子機制及目前已知的治療策略作一論述。

【關鍵詞】 非小細胞肺癌； 表皮生長因子受體； 耐藥； 靶向治療

【Abstract】 Targeted therapies of epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors（EGFR-TKI） are milestones in the field of NSCLC therapy，which has transformed the treatment of NSCLC from platinum based doublet chemotherapy into era of target therapy.However，resistance to EGFR-TKI seems to be an inevitable consequence of this treatment approach. This review introduces the mechanism of acquired drug resistance to EGFR-TKI and focused on the recent discovered treatments after TKI resistance.

【Key words】 Non small cell lung carcinoma； Epidermal growth factor receptor； Drug resistance； Molecular targeted therapy

First-authors address： The Peoples Hospital of Xinhui District in Jiangmen City，Jiangmen 529100，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.33.039

隨著全球工業(yè)化快速發(fā)展，空氣污染越來越嚴重，肺癌已成為發(fā)病率和死亡率均居世界第一的惡性腫瘤，其中最常見的肺癌類型為非小細胞肺癌（non small cell lung cancer，NSCLC），占肺癌總數(shù)的80%～85%[1]。目前，大多數(shù)患者確診時已處于NSCLC晚期，失去了手術根治的機會，然而傳統(tǒng)的放化療似乎進入了平臺期，無法滿足進展期NSCLC的治療需要。表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）靶向治療是肺癌治療領域的里程碑，能延長EGFR敏感突變NSCLC患者無疾病進展期（progression free survival，PFS），改善他們的生活質量。隨著EGFR-TKI藥物臨床應用其耐藥問題的出現(xiàn)不可避免，一般在8～10個月出現(xiàn)[2]，耐藥已成為限制EGFR-TKI臨床應用的瓶頸。因此闡明EGFR-TKI的耐藥機制，尋找新的藥物靶點，研發(fā)新的藥物成為臨床中亟待解決的問題。

1 獲得性EGFR-TKI耐藥機制

表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）突變是肺癌最常見的驅動基因之一，尤其在亞裔人群的不吸煙肺腺癌患者中EGFR突變比例高達60%左右[3]。EGFR是受體酪氨酸激酶家族中的成員，通過與其配體結合后激活形成二聚體，觸發(fā)了自身磷酸化，從而激活下游信號通路（如PI3K/AKT/mTOR、RAS/RAF/MAPK、JAK/STAT通路），進而促使腫瘤細胞增殖及抗凋亡[4-5]。EGFR在腫瘤細胞膜表面高度表達，能促進腫瘤細胞的增殖分化，因此被認為是腫瘤主要診療靶點。EGFR-TKI藥物問世給NSCLC患者帶來了福音。然而，晚期NSCLC患者通常在接受EGFR-TKI類藥物治療后，不可避免的出現(xiàn)獲得性耐藥，即患者接受EGFR-TKI類藥物治療一段時間內有效（腫瘤緩解、進展延遲、癥狀改善等），至少緩解1個月后病情進展，見于幾乎所有EGFR突變且EGFR-TKI初治有效者。其中，EGFR-TKI獲得性耐藥機制主要包括：T790M突變、c-MET擴增或突變、組織學類型改變等。

1.1 T790M突變 T790M的突變是目前發(fā)現(xiàn)的最常見的EGFR-TKI耐藥機制，存在于50%～60%EGFR-TKI治療后的患者中[6]。2005年Kobayashi等[7]首先發(fā)現(xiàn)EGFR20外顯子的T790M突變，在EGFR敏感突變NSCLC患者接受吉非替尼治療達完全緩解24個月后出現(xiàn)進展，對其進行二次活檢發(fā)現(xiàn)EGFR發(fā)生了二次突變，即是EGFR20號外顯子中第790氨基酸位點蘇氨酸（T）突變甲硫氨酸（G），蘇氨酸被粗大的甲硫氨酸所取代，改變EGFR酪氨酸激酶結構域空間構型，阻礙TKI與EGFR受體結合，減弱TKI與ATP的競爭抑制激酶的效力，從而導致吉非替尼等EGFR-TKI耐藥。隨著檢測技術靈敏度的提高，部分未經過TKI治療患者的腫瘤組織中也檢出了T790M突變。文獻[8]研究發(fā)現(xiàn)，EGFR敏感突變的腫瘤細胞存在原發(fā)性和獲得性的T790M突變：原發(fā)性T790M突變，即癌細胞本身存在極少量的T790M陽性突變，通過藥物治療后這一部分細胞存活下來并擴增，產生耐藥，這部分患者產生耐藥的時間比較早；獲得性T790M突變，即癌細胞最初為T790M突變陰性，通過TKI治療后一些細胞產生了T790M突變，產生耐藥，而這部分患者產生耐藥的時間比較晚。Su等[9]研究亦發(fā)現(xiàn)，TKI治療前合并T790M突發(fā)的EGFR-L858R突變或19外顯子缺失的患者PFS明顯低于無合并T790M突發(fā)的患者，但高于EGFR野生型患者，說明原發(fā)T790M突變可能是第一代EGFR-TKI療效的不良預測因子。endprint

1.2 c-MET c-MET是一個原癌基因[10]，能夠編碼酪氨酸激酶受體，通過激活P13K/AKT信號通路引起EGFR-TKI耐藥，占第一代EGFR-TKI耐藥機制5%～22%。臨床證據(jù)表明，c-MET既可以作為肺癌的原發(fā)致癌驅動基因，也是EGFR靶向治療獲得性耐藥的原因之一[11]。其中耐藥的機制很多，比如MET基因的擴增和突變，MET過度表達。c-MET基因擴增通過ErbB3（HER3）依賴的磷脂酰激酶-3（phosphoinositide 3-kinase，P13K）通路使得EGFR敏感突變的NSCLC對吉非替尼耐藥[12]。最近的研究表明，MET信號通路激活方式不僅僅表現(xiàn)為c-MET基因擴增和c-MET高表達，還包括14外顯子剪切突變等方式[13]。這提示，在臨床上，對TKI治療失敗的患者，除了常規(guī)檢測c-MET基因擴增外，也應該檢測c-MET基因的表達和序列。

1.3 組織學類型改變 組織學類型改變是EGFR-TKI獲得性耐藥的又一重要機制，主要包括上皮向間質轉化（epithelial mesenchymal transitionl，EMT）和非小細胞肺癌向小細胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）轉化兩種，具體的分子機制尚未闡明。EMT是指連接緊密且具有極性的上皮細胞在某些因素作用下[14]，失去了細胞黏附性和連接性，轉變?yōu)榧忓N樣的具有更好的運動性，侵襲性和抵抗調往能力的間質細胞。文獻[15]研究指出，EMT可能通過下調E-鈣蛋白及上調纖連蛋白的表達來增強腫瘤細胞侵襲性和轉移能力，使得不管EGFR的狀態(tài)如何，均對吉非替尼或厄洛替尼產生耐藥。但當發(fā)生上皮間質轉化的肺癌表達E-鈣黏蛋白后可恢復對EGFR-TKI的藥物敏感性，表明EMT與EGFR-TKI獲得性耐藥有密切關系。NSCLC轉化為SCLC是EGFR-TKI耐藥機制另一個重要原因，占4%～14%。2006年Zakowski[16]首次在新英格蘭醫(yī)學雜志報道了1例IV期肺腺癌患者，在接受厄洛替尼治療18個月后出現(xiàn)疾病進展，二次肺穿刺活檢診斷為小細胞肺癌并伴EGFR19外顯子缺失，在隨后十年內不斷出現(xiàn)關于NSCLC經TKI治療失敗后轉化為SCLC病例報道[17-19]。因此，對EGFR-TKI治療失敗的患者，二次肺活檢對了解組織學類型非常必要，可進一步明確耐藥的分子機制，指導臨床合理用藥，提高療效。

2 EGFR-TKI耐藥的治療策略

目前，EGFR-TKI獲得性耐藥后還沒有標準的治療方案，因此，基于現(xiàn)有的研究狀況，提出以下三方面的治療策略。

2.1 繼續(xù)使用一代EGFR-TKI治療 疾病進展后仍存在EGFR突變陽性的患者可使用一代EGFR-TKI。TORCH試驗的亞組分析表明，在接受化療的EGFR突變陽性患者在使用厄洛替尼后可獲得4個月的中位PFS和15%的緩解率[20]。另一種治療策略是在二線化療進展后重新拾回EGFR-TKI治療。一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)，NSCLC患者曾經使用厄洛替尼治療后出現(xiàn)疾病進展，在經過一段中位間隔期（平均9.5個月）再進行厄洛替尼治療，其疾病控制率為85.7%，緩解率為36%，說明NSCLC細胞系可以在停止EGFR-TKI治療一段時間后重獲對TKI的敏感性[21]。疾病進展后進行化療聯(lián)合EGFR-TKI治療能否取得較單獨二線化療或者單獨靶向治療更好的效果，存在爭議。2013年Yoshimura等[22]報道了27例培美曲塞聯(lián)合EGFR-TKI治療EGFR-TKI耐藥的晚期NSCLC患者的研究結果：病控制率達77.8%，總有效率為25.9%，且毒性反應輕微，患者可耐受。相反，Halmos等[23]進行了一項隨機Ⅱ期臨床試驗，得出化療聯(lián)合厄洛替尼治療并未使患者明顯獲益。

2.2 更換使用二代EGFR-TK 治療過程中對一代TKI產生獲得性耐藥，由此產生了二代TKI（如阿法替尼等），二代TKI與酪氨酸激酶的結合不可逆且兩者之間有著更強的親和力，其對信號通路的阻滯作用更長久。一項關于阿法替尼單藥與培美曲塞聯(lián)合順鉑化療作為一線治療對EGFR突變陽性NSCLC患者的Ⅲ期臨床試驗結果顯示，阿法替尼組客觀緩解率更高（兩組分別為56%和23%），PFS也更長（中位PFS兩組分別為11.1個月和6.9個月）[24]。盡管二代TKI對一代TKI耐藥的患者的療效優(yōu)于化療，但因其毒副作用較大限制了它在臨床上的應用。

2.3 使用第三代EGFR-TKI 目前，針對T790M突變引起耐藥的三代TKI（如奧西替尼等）已經取得巨大進展。奧希替尼是一種口服、強效、不可逆的TKI。一項關于奧西替尼單藥與鉑類藥聯(lián)合培美曲塞治療對EGFR突變陽性NSCLC患者的Ⅲ期、隨機、多中心臨床試驗顯示，奧希替尼組的ORR更高，中位PFS更長，ADR（藥物不良反應）更低[25]。奧希替尼是全球首個批上市用于治療TKI耐藥后伴T790M有突變患者的第3代TKI，克服了第1代TKI耐藥、第2代TKI耐藥及選擇性問題，同時具有高靶向性、低藥物不良反應的優(yōu)點，它的出現(xiàn)對EGFR突變的進展期肺癌的治療具有重要的意義。

綜上所述，EGFR-TKI類藥物問世給NSCLC患者帶來了福音，改變了晚期NSCLC的治療模式，實現(xiàn)了肺癌的個體化治療。隨著一代、二代、三代TKIs相繼進入臨床，患者的PFS、總生存及耐受均有明顯改善，但接踵而來的問題就是患者對于靶向治療的耐藥。探究EGFR-TKI耐藥分子與信號通路，分析靶向藥物耐藥機制，從而為指導臨床用藥，合理設計靶向藥物提供可靠的依據(jù)，以期盡量延長晚期肺癌患者的生命，提高患者的生活質量。

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（收稿日期：2017-11-02） （本文編輯：張爽）endprint