龔靜青+曹端榮+鄒桂華+李曉鳴+柳玉紅+邱立

【摘要】 目的：探討非特殊型浸潤(rùn)性乳腺癌組織中Menin蛋白和細(xì)胞周期素D1（CyclinD1）表達(dá)的相關(guān)性，以及兩者與乳腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移生物學(xué)行為和臨床分期的關(guān)系，進(jìn)而探討Menin蛋白和CyclinD1在乳腺癌的發(fā)生及轉(zhuǎn)移過(guò)程中的作用。方法：采用免疫組織化學(xué)SP法檢測(cè)71例伴有或不伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的乳腺癌組織中Menin蛋白和CyclinD1的表達(dá)情況，然后研究其相關(guān)性。結(jié)果：Menin蛋白和CyclinD1在本研究乳腺癌癌組織中的表達(dá)陽(yáng)性率分別為19.72%（14/71）和77.46%（55/71），兩者表達(dá)存在負(fù)相關(guān)（r=-0.411，P<0.05）。Menin蛋白和CyclinD1表達(dá)與乳腺癌的TNM分期有關(guān)（P<0.05），但與乳腺癌患者的年齡和腫塊大小無(wú)明顯關(guān)系（P>0.05）。Menin蛋白和CyclinD1在存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組的乳腺癌癌組織中，前者有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組陽(yáng)性率低于無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組（P<0.05），而后者有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組陽(yáng)性率高于無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組（P<0.05）。結(jié)論：Menin蛋白和CyclinD1參與了乳腺癌的發(fā)生和發(fā)展，Menin蛋白的失活可能在乳腺癌發(fā)生及轉(zhuǎn)移過(guò)程中起重要作用，而CyclinD1基因的過(guò)度表達(dá)也與乳腺癌的發(fā)生及轉(zhuǎn)移有關(guān)。

【關(guān)鍵詞】 非特殊型浸潤(rùn)性乳腺癌； Menin； 細(xì)胞周期素D1； 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移

【Abstract】 Objective：To explore the non-special invasive breast carcinoma tissues Menin protein and CyclinD1 expression of correlation，and the clinical stage and lymph node metastasis of breast cancer biology behavior and the relationship， then dicusses the role of Menin protein and CyclinD1 in the occurrence and metastasis of breast cancer.Method：The expression of Menin protein and CyclinD1 were detected by SP immunohistochemical method in 71 cases with or without lymph node metastasis in breast cancer，and studied their correlation.Result：Menin protein and CyclinD1 in the study of breast cancer in the positive expression rate of 19.72%（14/71） and 77.46%（55/71），the expression had a significant negative correlation（r=-0.411，P<0.05）.The expression of Menin protein and CyclinD1 was associated with the TNM staging of breast cancer（P<0.05），but has no obvious relation of the patients age and tumor size（P>0.05）.Menin protein and CyclinD1 in breast cancer lymph node metastasis group，the lymph node metastasis group was lower than that without lymph node metastasis（P<0.05），while the positive rate of the group with lymph node metastasis than those without lymph node metastasis（P<0.05）.Conclusion：The expressions of Menin and CyclinD1 are closely related to lymphatic metastasis of non-special invasive breast carcinoma，the inactivation of Menin protein would be play an important role in the development of breast cancer，over-expression of CyclinD1 is related to the occurrence of breast cancer.

【Key words】 Non-special invasive breast carcinoma； Menin； CyclinD1； Lymphatic metastasis

First-authors address：The Peoples Hospital of Baoan District in Shenzhen City，Shenzhen 518101，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.33.008

非特殊型浸潤(rùn)性乳腺癌（non-special invasive breast carcinoma）是來(lái)自乳腺上皮的惡性腫瘤。在中國(guó)，乳腺癌的發(fā)病率和死亡率在逐年增加，是女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一。乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程有諸多因素參與，除與生育史、內(nèi)外源性激素肥胖、運(yùn)動(dòng)等因素外，還與多種原癌基因過(guò)度表達(dá)和部分抑癌基因的失活有關(guān)，相關(guān)的有細(xì)胞周期素（Cyclin）、C-erbB2、Bcl-2、P53、Rb等。Menin蛋白為抑癌基因Men1所編碼的保守蛋白，研究顯示Menin蛋白在轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)、基因組穩(wěn)定、細(xì)胞分裂增殖及細(xì)胞周期調(diào)控中扮演重要角色，且參與細(xì)胞分裂增殖及與調(diào)控細(xì)胞周期的蛋白相互作用[1-2]。細(xì)胞周期蛋白D1（CyclinD1）是一種原癌基因，在細(xì)胞周期中起正調(diào)控作用，前者在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中扮演重要角色[3-4]。文獻(xiàn)[5]研究表明，Menin蛋白可通過(guò)與NF-κB相互作用來(lái)抑制NF-κB介導(dǎo)的CyclinD1的轉(zhuǎn)錄從而達(dá)到對(duì)細(xì)胞增殖的抑制。本研究主要探討乳腺癌中CyclinD1蛋白與Menin蛋白兩者表達(dá)的相關(guān)性及其意義，現(xiàn)報(bào)告如下。endprint

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2013年1月-2015年12月深圳市寶安區(qū)人民醫(yī)院的原發(fā)性乳腺癌手術(shù)標(biāo)本71例，手術(shù)患者均為女性，年齡33～75歲，中位49歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）非特殊型浸潤(rùn)性乳腺癌病理診斷標(biāo)準(zhǔn)按2012年WHO腫瘤分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)；（2）病理診斷均由相同兩位高級(jí)病理醫(yī)師證實(shí)為非特殊型浸潤(rùn)性乳腺癌；（3）所有患者術(shù)前均未接受放、化療；（4）按國(guó)際抗癌聯(lián)盟UICC分期標(biāo)準(zhǔn)行TNM分期；（5）所有病例臨床資料完整，其中28例患者伴有腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。排除標(biāo)準(zhǔn)：乳腺癌復(fù)發(fā)病例。

1.2 方法 所有試劑均購(gòu)自廣州安必平醫(yī)藥科技有限公司，應(yīng)用免疫組化SP法檢測(cè)71例乳腺癌標(biāo)本中CyclinD1和Menin蛋白的表達(dá)，用已知陽(yáng)性片作為陽(yáng)性對(duì)照。將乳腺癌標(biāo)本進(jìn)行脫水、石蠟包埋、4 μm切片和烤片（60 ℃，2 h），二甲苯脫蠟、梯度酒精處理，3%H2O2 37 ℃孵育10 min，磷酸鹽緩沖液（PBS）反復(fù)沖洗3次，5 min，血清工作液封閉，滴加相應(yīng)一抗，37 ℃孵育2 h，PBS沖洗，（同時(shí)使用PBS緩沖液代替一抗作為陰性對(duì)照），滴加生物素二抗，之后滴加辣根過(guò)氧化物酶標(biāo)記二抗，37 ℃孵育30 mim，PBS沖洗，DAB顯色，用自來(lái)水沖洗，蘇木素染色，脫水，透明，封片，使用顯微鏡觀察。

1.3 結(jié)果判讀 根據(jù)文獻(xiàn)[6]報(bào)道，Menin和CyclinD1核染色百分比及強(qiáng)度積分相加方法判斷陽(yáng)性及陰性，方法如下，免疫組化陽(yáng)性百分比0分：無(wú)腫瘤細(xì)胞陽(yáng)性；1分：比例為1%～25%；2分：比例為26%～50%；3分：比例為51%～75%；4分：比例為76%～100%。免疫組化著色強(qiáng)度0分：細(xì)胞未染色為；1分：淡黃色；2分：棕黃色；3分：棕褐色。百分比及著色強(qiáng)度得分相加：0～3分判定為陰性，4～7分判定為陽(yáng)性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 本實(shí)驗(yàn)使用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)所有數(shù)據(jù)進(jìn)行解析，計(jì)數(shù)資料采用率（%）表示，比較采用 字2檢驗(yàn)，相關(guān)性分析采用Spearman法，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 Menin蛋白和CyclinD1在兩組乳腺癌組織中的表達(dá) 71例乳腺癌組織中Menin蛋白和CyclinD1均主要在癌細(xì)胞的細(xì)胞核中表達(dá)，兩者的陽(yáng)性率分別為19.72%（14/71）和77.46%（55/71），見(jiàn)圖1、2。

2.2 Menin蛋白和CyclinD1表達(dá)與乳腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移之間的關(guān)系 在伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組的乳腺癌組織中，Menin蛋白的表達(dá)比無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。在伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組的乳腺癌組織中CyclinD1表達(dá)的陽(yáng)性率明顯高于無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表1。

2.3 Menin蛋白和CyclinD1表達(dá)與非特殊型浸潤(rùn)性乳腺癌臨床病理特征的關(guān)系在乳腺癌TNM分期中，分期越晚，Menin蛋白表達(dá)的陽(yáng)性率越低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ 字2=7.265，P<0.05）；而CyclinD1表達(dá)情況正好相反，即臨床分期越晚CyclinD1表達(dá)的陽(yáng)性率越高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ 字2=6.754，P<0.05）。而Menin蛋白和CyclinD1的表達(dá)與乳腺癌腫瘤的其他臨床病理特征如腫瘤大小和患者年齡均無(wú)明顯關(guān)系（P>0.05），見(jiàn)表2。

2.4 Menin蛋白和CyclinD1在乳腺浸潤(rùn)癌導(dǎo)管癌組織中表達(dá)的相關(guān)性 71例乳腺癌組織中，Menin蛋白和CyclinD1表達(dá)均陽(yáng)性6例；Menin蛋白表達(dá)陽(yáng)性而CyclinD1陰性8例；Menin蛋白表達(dá)陰性而CyclinD1表達(dá)陽(yáng)性49例；Menin蛋白及CyclinD1均陰性8例。Menin蛋白和CyclinD1表達(dá)呈負(fù)相關(guān)（r=-0.411，P<0.05），見(jiàn)表3。

3 討論

文獻(xiàn)[7]研究表明，我國(guó)乳腺癌發(fā)病逐年上升，每年新發(fā)病例數(shù)約24.9萬(wàn)，城市發(fā)病人數(shù)高于農(nóng)村，且發(fā)病中位年齡越來(lái)越年輕，乳腺癌居女性癌癥發(fā)病首位。在我國(guó)乳腺彩超是篩查乳腺癌常用檢查，但我國(guó)人口基數(shù)大，發(fā)病人數(shù)之多，乳腺癌雖然其生存率大幅提高，但加強(qiáng)乳腺癌預(yù)防、研究其發(fā)病機(jī)制及提高預(yù)后還是一項(xiàng)艱巨任務(wù)。

乳腺癌發(fā)病的危險(xiǎn)因素眾多，究其基因水平的病因，基因的異常表達(dá)也與乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，原癌基因的激活和抑癌基因的失活在整個(gè)乳腺癌發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中扮演重要角色[8-9]。

本實(shí)驗(yàn)旨在研究CyclinD1在非特殊型乳腺癌中的表達(dá)情況及其與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移生物學(xué)行為和臨床分期的關(guān)系。在本實(shí)驗(yàn)71例乳腺癌病例癌組織中CyclinD1陽(yáng)性率為77.46%，且隨臨床分期的增高，CyclinD1的陽(yáng)性率在不同分期中具有升高趨勢(shì)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；這與張榮君等[10]的結(jié)論相一致，他們認(rèn)為CyclinD1表達(dá)的陽(yáng)性率在乳腺癌的TNM不同分期中比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。本實(shí)驗(yàn)中乳腺癌伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組CyclinD1陽(yáng)性表達(dá)率顯著高于無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組（P<0.05），提示CyclinD1在乳腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中起著重要促進(jìn)作用，故檢測(cè)癌組織中CyclinD1的表達(dá)情況對(duì)判斷乳腺癌是否有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移傾向具有重要參考價(jià)值，這與文獻(xiàn)[11]研究相符。CyclinD1基因所編碼的CyclinD1蛋白直接參與細(xì)胞周期調(diào)控，是G1期細(xì)胞增殖的關(guān)鍵蛋白，其通過(guò)結(jié)合并激活G1時(shí)期特有的周期蛋白依賴(lài)性激酶CDK4使Rb蛋白磷酸化，從而調(diào)控細(xì)胞周期G1-S的過(guò)渡，它的異常表達(dá)可以與多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，如基底細(xì)胞癌、膀胱癌及骨腫瘤等[12]。此外，文獻(xiàn)[13]研究表明，在乳腺癌病例中，CyclinD1蛋白在乳腺癌病理組織分型中，級(jí)別越高，表達(dá)越高；且低表達(dá)組比高表達(dá)組的患者生存率要高，無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者比有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者生存率高。本實(shí)驗(yàn)中，乳腺癌臨床分期越高且伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移比無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組的CyclinD1陽(yáng)性率高。這些均提示CyclinD1蛋白在乳腺癌中可能通過(guò)促進(jìn)細(xì)胞周期G1-S的過(guò)渡，從而促進(jìn)乳腺癌發(fā)生發(fā)展，所以檢測(cè)乳腺癌組織中CyclinD1蛋白表達(dá)及有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對(duì)有無(wú)患者生存率有著重要的意義。endprint

本研究涉及的Menin蛋白是由Men1所編碼，后者是一種抑癌基因，它的異常是導(dǎo)致Wermer綜合征的關(guān)鍵因素之一。Men1定位于染色體11q13，其編碼Menin蛋白。它主要分布在細(xì)胞核中，Menin蛋白分子量為67Da，由610個(gè)氨基酸構(gòu)成，屬于保守蛋白的一種。Men1基因突變導(dǎo)致的Menin蛋白表達(dá)異常或核轉(zhuǎn)位異常將引起一系列信號(hào)通路紊亂，從而導(dǎo)致腫瘤或疾病的發(fā)生發(fā)展。國(guó)內(nèi)外研究關(guān)于Menin蛋白腫瘤抑制功能的研究也越來(lái)越多。

目前多關(guān)注Menin蛋白與多種內(nèi)分泌腫瘤的發(fā)生發(fā)展有密切關(guān)系，如：甲狀旁腺、腎上腺、垂體等。但Menin蛋白在多種不同腫瘤中通過(guò)不同途徑起作用，例如它通過(guò)與組蛋白調(diào)節(jié)酶和轉(zhuǎn)錄因子相互作用，從而抑制胰腺癌細(xì)胞在體內(nèi)外生長(zhǎng)[14]，在胃癌AGS細(xì)胞株中，Menin高表達(dá)可能通過(guò)抑制P13K/Akt和NF-ΚB信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路從而降低其生長(zhǎng)，起到抑制胃癌的作用[15]，Menin可抑制人類(lèi)腎癌細(xì)胞的增殖[16]。研究表明Menin蛋白在乳腺癌的相關(guān)文獻(xiàn)中作用不盡相同，例如，Menin蛋白定位于乳腺癌細(xì)胞的細(xì)胞核，且它與雌激素受體（ER）相互作用，從而增強(qiáng)乳腺癌細(xì)胞中雌激素的活性，并且他們?cè)谂R床研究還證實(shí)，在使用雌激素受體調(diào)節(jié)劑雷洛昔芬的乳腺癌的患者中，Menin蛋白陽(yáng)性的乳腺癌比陰性的治療效果差[17]。乳腺癌作為一種受激素影響的腫瘤，Hitomi等[18]在乳腺癌細(xì)胞的研究中表明，Menin蛋白可通過(guò)激活ERα的AF-2的聯(lián)合區(qū)域，從而調(diào)節(jié)ERα轉(zhuǎn)錄功能，以影響乳腺癌的發(fā)生發(fā)展。目前關(guān)于Menin在非特殊型浸潤(rùn)性乳腺癌組織中表達(dá)情況及臨床病理特征的相關(guān)性少見(jiàn)報(bào)道，本實(shí)驗(yàn)旨在探討Menin蛋白在非特殊型乳腺癌中的作用及其淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移生物學(xué)行為和臨床分期的關(guān)系，以及Menin在乳腺癌中的可能存在的作用及其與CyclinD1在乳腺癌中的作用。

本實(shí)驗(yàn)證實(shí)，在71例非特殊型浸潤(rùn)性乳腺癌中，通過(guò)免疫組織化學(xué)方法，Menin蛋白定均位于細(xì)胞核中，而蘇寶威[19]在乳腺癌MCF-7細(xì)胞株中通過(guò)免疫熒光定位方法發(fā)現(xiàn)，Menin主要定位于細(xì)胞核中，但在細(xì)胞質(zhì)及細(xì)胞膜中均有不同程度的表達(dá)，他認(rèn)為在細(xì)胞質(zhì)及細(xì)胞膜中表達(dá)可能因?yàn)镸enin有許多核定位信號(hào)（NLSs），提示其轉(zhuǎn)錄活性可能與其進(jìn)出細(xì)胞核能力有關(guān)。Menin在細(xì)胞核中通過(guò)與其他關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子相互作用，從而起到基因表達(dá)調(diào)控作用[20]，本實(shí)驗(yàn)表明乳腺癌組織切片中通過(guò)免疫組化結(jié)果Menin定位于細(xì)胞核此外Imachi等[17]在乳腺癌MCF-7細(xì)胞株中發(fā)現(xiàn)Menin定位于細(xì)胞核中，這與本實(shí)驗(yàn)研究一致，這些提示在乳腺癌組織切片中Menin蛋白定位細(xì)胞核是否與乳腺癌MCF-7細(xì)胞株中定位相一致，且目前關(guān)于細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞膜中Menin蛋白的作用目前尚不明確，這些均提示需對(duì)相關(guān)Menin蛋白進(jìn)一步研究。

本實(shí)驗(yàn)表明，71例乳腺癌中Menin蛋白表達(dá)陽(yáng)性（14/71）明顯少于陰性例數(shù)（57/71），Menin蛋白表達(dá)與乳腺癌TNM分期有關(guān)系，即臨床分期越晚Menin蛋白表達(dá)的陽(yáng)性率越低，這表明Menin蛋白的失活，使其抑制腫瘤細(xì)胞的增殖的作用降低，而臨床分期越晚Menin蛋白表達(dá)的陽(yáng)性率越低起一定作用。非特殊型浸潤(rùn)性乳腺癌伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組Menin陽(yáng)性表達(dá)率顯著低于無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組（P=0.006）。本研究提示，Menin蛋白在乳腺癌中發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起抑制作用。

腫瘤危險(xiǎn)因素眾多，其中基因異常是常見(jiàn)因素，它的發(fā)生又是多個(gè)基因表達(dá)相互協(xié)同、共同作用的結(jié)果。通過(guò)分子機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，NF-κB、Smad-3、bJunD等是調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖的關(guān)鍵的轉(zhuǎn)錄因子，Menin蛋白與它們相互作用，從而起到抑制細(xì)胞增生的作用，Men1與Menin蛋白通借助抑制細(xì)胞增殖，從而發(fā)揮降低腫瘤發(fā)病概率的目的，阻止腫瘤細(xì)胞增殖有多種機(jī)制，而其中一種機(jī)制為：Menin蛋白通過(guò)與NF-κB相互作用來(lái)抑制NF-κB介導(dǎo)的CyclinD1的轉(zhuǎn)錄從而導(dǎo)致細(xì)胞增殖的抑制[5]。這讓筆者假設(shè)，在乳腺癌發(fā)病中，Menin蛋白能否通過(guò)NF-κB通路，從而影響CyclinD1的轉(zhuǎn)錄，從而抑制腫瘤的發(fā)生發(fā)展。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示：乳腺癌中Menin蛋白表達(dá)與CyclinD1表達(dá)呈負(fù)相關(guān)（r=-0.411，P<0.05），提示Men1基因的失活導(dǎo)致Menin蛋白表達(dá)的減少及CyclinD1基因的表達(dá)與乳腺癌發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。

本實(shí)驗(yàn)中Menin蛋白和CyclinD1在不同年齡組及不同腫塊大小組中的陽(yáng)性率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），說(shuō)明Menin蛋白和CyclinD1與乳腺癌患者的年齡和腫瘤大小可能無(wú)關(guān)。綜合CyclinD1和Menin蛋白在有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中的表達(dá)情況及臨床分期的結(jié)果提示，在乳腺癌的發(fā)生發(fā)展中可能是通過(guò)Menin蛋白的失活，從而解除了對(duì)NF-κB介導(dǎo)的CyclinD1的轉(zhuǎn)錄的抑制，導(dǎo)致CyclinD1基因的過(guò)度表達(dá)，CyclinD1為G1期細(xì)胞增殖的關(guān)鍵蛋白，它的表達(dá)異常可能導(dǎo)致細(xì)胞的異常增殖而導(dǎo)致乳腺癌的發(fā)生和發(fā)展。目前已知的乳腺癌相關(guān)的基因有40多個(gè)，其中最常見(jiàn)的是BRCA1和BRCA2，但乳腺癌的發(fā)生是多種異?；蚬餐慕Y(jié)果，且是多步驟的過(guò)程，而這一過(guò)程是否有其它因子的參與，確切機(jī)制如何，尚需相關(guān)實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。

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（收稿日期：2017-10-16） （本文編輯：張爽）endprint