楊國(guó)宏 潘艷明 趙富生

【摘要】 骨髓基質(zhì)干細(xì)胞（BMSCs）具有取材簡(jiǎn)單、增殖速度快、抗原性小和培養(yǎng)過(guò)程中始終保持多向分化的潛能等特點(diǎn)，已經(jīng)成為干細(xì)胞研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)，是最好的組織工程種子細(xì)胞之一。近年研究發(fā)現(xiàn)這類(lèi)細(xì)胞具有高度分化的潛能，能分化為神經(jīng)細(xì)胞，為脊髓損傷（SCI）的修復(fù)提供了一條新的途徑，具有廣闊的臨床應(yīng)用前景。

【關(guān)鍵詞】 骨髓基質(zhì)干細(xì)胞； 脊髓損傷； 多向分化潛能

【Abstract】 Bone marrow stromal cells（BMSCs） has been considered the hot spot in the study of stem cells owing to their characteristic that is easy to be acquired and be cultured in vitro，negligible antigenicity and keeping multi-differention potentiality and so on.Now，it is one of the best seed cells for tissue engineering stem.In recent years，it is found that marrow stromal cell has well-differentiated potential and it can differentiate into nerve cell and then provide a new strategy to the reparation of spinal cord injury，and it will be using comprehensively in clinical application.

【Key words】 Bone marrow stem cells； Spinal cord injury； Multi-differention potentiality

First-authors address：Mudanjiang Medical University，Mudanjiang 157011，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2018.31.039

脊髓損傷（SCI）是一種嚴(yán)重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，全球每年因各種原因所造成的SCI患者達(dá)五十多萬(wàn)人，目前治療SCI主要是采用藥物和手術(shù)以及后期康復(fù)治療等手段[1-3]，這些方法在一定程度上緩解了SCI的病情，但治療效果并不理想，患者往往會(huì)出現(xiàn)一定程度的功能障礙。因此，SCI的治療是急需解決的醫(yī)學(xué)問(wèn)題，近年來(lái)隨著干細(xì)胞研究的深入，為SCI的治療帶來(lái)了希望。由于骨髓基質(zhì)干細(xì)胞（BMSCs）較其他移植細(xì)胞具有取材容易、培養(yǎng)方便、可以傳代并且不改變細(xì)胞生物學(xué)特性和抗原性、以及沒(méi)有倫理問(wèn)題等優(yōu)點(diǎn)[4-5]，故受到學(xué)者的極大關(guān)注。本文就BMSCs治療SCI的主要研究進(jìn)展做一綜述。

1 BMSC的生物學(xué)特性及其分離與培養(yǎng)

1.1 BMSC的生物學(xué)特性 體外培養(yǎng)的BMSCs在形態(tài)學(xué)上主要表現(xiàn)為梭形或紡錘形，核質(zhì)比大，細(xì)胞器少，相鄰細(xì)胞之間存在縫隙連接。Forostyak等[6]研究表明，BMSCs在培養(yǎng)分化時(shí)表現(xiàn)出貼壁性、可移植、可塑性、可自我更新、克隆速度快等生物學(xué)特性。Tamir等[7]研究發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)BMSCs處于G0/G1期，表明該細(xì)胞具有強(qiáng)大的增殖能力。體內(nèi)條件下，BMSCs可以向多種組織遷移并分化為相應(yīng)的局部細(xì)胞，F(xiàn)erraru將標(biāo)記的BMSCs經(jīng)血管注入實(shí)驗(yàn)動(dòng)物體內(nèi)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在受損的肌組織內(nèi)出現(xiàn)了有被植入BMSCs標(biāo)記基因的肌細(xì)胞，表明植入的BMSCs遷移到受損的肌組織并分化為肌細(xì)胞[8]；Brazerlton等[9]觀察到植入的BMSCs在小鼠中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)分轉(zhuǎn)化為神經(jīng)細(xì)胞，在體外，使用不同的誘導(dǎo)劑，可使BMSCs分化為相應(yīng)的組織細(xì)胞；文獻(xiàn)[10]采用體外誘導(dǎo)的方式使BMSCs分化為神經(jīng)細(xì)胞。BMSCs通過(guò)分泌白細(xì)胞介素12（IL-12）來(lái)誘導(dǎo)產(chǎn)生粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）和粒-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF），改善損傷處的細(xì)胞生存環(huán)境[11]。BMSCs具有低免疫原性，使其逃避NK細(xì)胞和細(xì)胞毒性T細(xì)胞的殺傷作用[12]。研究表明，BMSCs對(duì)機(jī)體的免疫功能具有調(diào)節(jié)作用，可抑制B淋巴細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞和抗原呈遞細(xì)胞等多種免疫細(xì)胞的活性[13-14]。

1.2 BMSCs的分離方法 常用的分離方法如下，（1）密度梯度離心法：根據(jù)BMSCs與其他細(xì)胞的密度不同，將骨髓過(guò)濾去除骨屑，加分離液后離心，吸取位于界面的BMSCs后進(jìn)行培養(yǎng)[15]。（2）貼壁篩選法：根據(jù)BMSC具有較強(qiáng)的貼壁能力，把全骨髓置于培養(yǎng)基中，經(jīng)過(guò)一段時(shí)間的培養(yǎng)，非BMSCs會(huì)因沒(méi)有貼壁的功能而隨著不斷地?fù)Q液被清除掉，最后剩下貼壁的BMSCs[16]，該方法具有簡(jiǎn)便實(shí)用、對(duì)細(xì)胞活性影響小等優(yōu)點(diǎn)。將密度梯度離心法與貼壁篩選法進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)貼壁篩選法獲得的BMSCs貼壁速度快，細(xì)胞數(shù)量明顯多于密度梯度離心法[17]。（3）流式細(xì)胞儀法：根據(jù)BMSCs體積小、顆粒少的特點(diǎn)對(duì)其加以分離，此法分離BMSCs純度高，但細(xì)胞數(shù)目少且活性降低[18]。（4）免疫磁性法：利用包有抗體的磁珠與BMSCs表面抗原特異結(jié)合的原理，采用一定強(qiáng)度的磁場(chǎng)或流式細(xì)胞儀來(lái)分離細(xì)胞[19]。貼壁篩選法和密度梯度離心法是目前分離BMSCs最常采用的方法。

2 BMSCs的移植

2.1 移植時(shí)間的選擇 BMSCs治療SCI的最佳移植時(shí)間，目前尚無(wú)定論，有學(xué)者觀察不同時(shí)間窗BMSCs移植在SCI大鼠內(nèi)存活和遷移的影響，發(fā)現(xiàn)SCI后第3天是最佳的移植時(shí)間[20]。文獻(xiàn)[21]報(bào)道顯示SCI后進(jìn)行BMSCs移植的最佳時(shí)間是在損傷后7～14 d內(nèi)。Ritfeld等[22]的研究表明BMSCs在SCI后7 d內(nèi)植入對(duì)神經(jīng)的保護(hù)作用最理想。鑒于SCI后的幾天內(nèi)脊髓損傷處可出現(xiàn)廣泛的壞死和嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)，而在損傷12～14 d后，損傷處可出現(xiàn)囊腫和膠質(zhì)瘢痕，因此筆者認(rèn)同Lu等[23]的BMSCs移植的最佳時(shí)間應(yīng)為SCI后第9天前后的觀點(diǎn)。

2.2 移植方式 BMSCs移植方式主要包括直接注射、經(jīng)腦脊液注射、靜脈輸入、誘導(dǎo)分化后移植等方法。直接注射是指在損傷部位直接注射BMSCs懸浮液；后幾種方法是將細(xì)胞懸浮液分別經(jīng)腰穿或靜脈注入腦脊液或靜脈血中，通過(guò)細(xì)胞的遷移作用到達(dá)脊髓損傷部位。直接注射保證了干細(xì)胞能移植到損傷部位，但需要承受麻醉、腦脊液外漏以及受損神經(jīng)組織發(fā)生炎癥的風(fēng)險(xiǎn)，而且還需要多次注射，這使得其臨床應(yīng)用受到很大限制。靜脈注射是一個(gè)簡(jiǎn)單的辦法，但細(xì)胞還未到達(dá)脊髓損傷部位就可能已經(jīng)定植在其他器官，更重要的是脊髓損傷大多伴有其他器官損傷，細(xì)胞移植后可能遷移到所有受損區(qū)域，這使得干細(xì)胞并沒(méi)有全部到達(dá)脊髓損傷區(qū)域。經(jīng)腦脊液注射的方法不需麻醉，操作簡(jiǎn)便，只需在椎間隙進(jìn)針，不會(huì)傷到脊髓。研究者經(jīng)腰椎間隙將BMSCs注入大鼠蛛網(wǎng)膜下腔，觀察發(fā)現(xiàn)BMSCs會(huì)聚集在脊髓損傷區(qū)的表面和血管周?chē)?，說(shuō)明BMSCs能夠通過(guò)腦脊液循環(huán)到達(dá)脊髓損傷區(qū)域，進(jìn)而發(fā)揮脊髓再生的作用[23]。腺病毒載體及轉(zhuǎn)基因細(xì)胞移植因涉及倫理問(wèn)題和相關(guān)審批制度，故其研究目前多局限于動(dòng)物模型[24]。因此，經(jīng)腦脊液注射法被認(rèn)為是目前最好的移植方法。

3 BMSCs治療SCI的機(jī)制

主要的機(jī)制如下，（1）研究顯示，BMSCs在某些條件下可誘導(dǎo)分化為膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元樣細(xì)胞，填充損傷部位組織，在局部形成神經(jīng)回路，并能鏈接到植入體神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中，使損傷部位的神經(jīng)傳導(dǎo)得以恢復(fù)[25-26]；（2）BMSCs可起到一個(gè)細(xì)胞橋的作用填充損傷區(qū)，提供化學(xué)或機(jī)械的引導(dǎo)，引導(dǎo)再生神經(jīng)通過(guò)損傷區(qū)，完成功能的重建[27]。（3）BMSCs可產(chǎn)生多種神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，如神經(jīng)生長(zhǎng)因子、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子等，這些因子表達(dá)上調(diào)可促進(jìn)局部微血管和神經(jīng)再生，起到損傷修復(fù)作用[28]。（4）有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)BMSCs通過(guò)激活多肽（PACAP）基因，進(jìn)而降低腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等促炎性因子的表達(dá)以及增加抗炎性因子的表達(dá)來(lái)降低損傷部位的炎癥反應(yīng)，促進(jìn)脊髓橫斷大鼠損傷局部的組織修復(fù)[29]。楊新明等[30]認(rèn)為BMSCs通過(guò)分泌多種抗氧化能力的因子，來(lái)抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)；也可能是通過(guò)生成新的血管來(lái)改善損傷部位的缺血狀況，進(jìn)而促進(jìn)神經(jīng)組織的重建。Hu等[31]研究表明BMSCs移植后可通過(guò)分泌生物活性物質(zhì)白細(xì)胞介素-7（IL-7）、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子（VEGF）使SCI部位血管再生。

4 BMSCs移植治療SCI的實(shí)驗(yàn)研究

BMSCs移植治療SCI的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究有很多?？傮w來(lái)說(shuō)，治療效果比較理想，現(xiàn)介紹幾例。研究者將導(dǎo)入膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子基因的BMSCs進(jìn)行移植，移植細(xì)胞持續(xù)表達(dá)高水平膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子蛋白，可穩(wěn)定發(fā)揮神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)作用，促進(jìn)脊髓損傷的修復(fù)[32]。Ding等[33]報(bào)道電針刺激療法與過(guò)表達(dá)TrkC的BMSCs體內(nèi)移植結(jié)合起來(lái)，結(jié)果局部層粘連蛋白和生長(zhǎng)相關(guān)蛋白（GAP-43）明顯上調(diào)，而膠質(zhì)纖維酸性蛋白（GFAP）和硫酸軟骨素蛋白多糖（CSPGs）則出現(xiàn)了明顯下調(diào)，示蹤發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)脊髓束5-HT陽(yáng)性神經(jīng)纖維長(zhǎng)入并通過(guò)損傷部位。Cantinieaux等[34]發(fā)現(xiàn)，使用BMSCs的條件性培養(yǎng)基（BMSC-CM）也可以促進(jìn)SCI后的神經(jīng)修復(fù)，改善動(dòng)物的運(yùn)動(dòng)功能；而Ritfeld等[35]的研究表明，BMSCs移植后可通過(guò)促進(jìn)血管新生及軸突生長(zhǎng)來(lái)改善大鼠的感覺(jué)和運(yùn)動(dòng)功能。這些動(dòng)物研究為BMSCs應(yīng)用到SCI的臨床治療提供了部分實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

5 BMSCs移植治療SCI的臨床應(yīng)用

由于目前對(duì)于干細(xì)胞的臨床應(yīng)用存在比較嚴(yán)格的審核制度，故BMSCs治療SCI的臨床報(bào)道比較少。Yazdani等[36]在臨床實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，BMSCs移植治療脊髓損傷安全并且療效明顯。Pal等[37]將體外培養(yǎng)的患者自體BMSCs，注射到30例SCI患者脊髓損傷處，有3例患者隨訪3年，20例患者隨訪1～2年。結(jié)果發(fā)現(xiàn)這些患者均有一定程度的功能恢復(fù)且沒(méi)有明顯的副反應(yīng)。Syková等[38]于2006年將患者自體的BMSCs種植在一種在體內(nèi)可以降解的移植支架上后，再移植到20例SCI患者體內(nèi)（7例急性SCI患者，13例慢性SCI患者）。3個(gè)月內(nèi)，5例急性SCI患者和1例慢性SCI患者運(yùn)動(dòng)和感覺(jué)功能得以恢復(fù)，2年內(nèi)無(wú)一例患者出現(xiàn)任何并發(fā)癥。Moviglia等[39]于2006年報(bào)道了將BMSCs轉(zhuǎn)分化為神經(jīng)干細(xì)胞后注射治療2例慢性SCI患者的臨床結(jié)果，治療3個(gè)月后，2例患者的運(yùn)動(dòng)和感覺(jué)功能明顯恢復(fù)，患者均未出現(xiàn)不良反應(yīng)。在2008年，Saito等[40]報(bào)道了1例人BMSCs應(yīng)用于SCI的臨床試驗(yàn)，患者從高空墜落，C5椎體骨折合并SCI，術(shù)后移植自體BMSCs，半年后，患者運(yùn)動(dòng)和感覺(jué)功能均有明顯改善，而且沒(méi)有免疫反應(yīng)和副反應(yīng)。趙廷寶等[41]于2006年報(bào)道了8例SCI患者接受自體BMSCs和異體髓鞘細(xì)胞聯(lián)合移植，接受移植的患者術(shù)后均無(wú)不良反應(yīng)，其中1例于術(shù)后30 d開(kāi)始出現(xiàn)下肢感覺(jué)恢復(fù)，其余患者與移植前無(wú)改善。還有研究報(bào)道，對(duì)于慢性期BMSCs移植雖然沒(méi)有并發(fā)癥發(fā)生，但效果并不明顯；對(duì)于亞急性期和慢性期SCI的BMSCs自體移植治療尚需要更多的亞臨床實(shí)驗(yàn)證實(shí)[42]。

6 問(wèn)題與展望

由于BMSCs具有多向分化能力且易于分離培養(yǎng)及免疫原性低等優(yōu)點(diǎn)，使其在臨床應(yīng)用方面前景廣闊。學(xué)者已經(jīng)在BMSCs移植治療SCI動(dòng)物實(shí)驗(yàn)上取得了較大的進(jìn)展，但臨床應(yīng)用才剛剛起步，相信在廣大學(xué)者的不懈努力下，BMSCs有可能在SCI治療這一世界醫(yī)學(xué)難題中發(fā)揮重要作用，為廣大SCI患者帶來(lái)福音。

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（收稿日期：2018-05-15） （本文編輯：董悅）