周園 陳韡 王大光

210029南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院皮膚科

甲惡性腫瘤是發(fā)生于甲單元的惡性腫瘤，與同種類(lèi)的皮膚腫瘤相比，常呈現(xiàn)出不同的形態(tài)學(xué)特征。甲惡性腫瘤主要包括甲鱗狀細(xì)胞癌（簡(jiǎn)稱(chēng)甲鱗癌）、黑素瘤，以及相對(duì)少見(jiàn)的基底細(xì)胞癌、甲母質(zhì)細(xì)胞癌（onychocytic carcinoma）、甲床上皮癌（onycholemmal carcinoma）等［1?2］。因甲惡性腫瘤解剖部位特殊，易延誤診斷，常造成指（趾）端功能受損。早期診斷甲惡性腫瘤并及時(shí)治療，有助于甲單元功能的保留。

一、甲鱗癌

甲鱗癌是甲單元最常見(jiàn)的惡性腫瘤［2］。甲鱗癌最常累及甲床，多數(shù)為原位癌，在很長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)局限于表皮而不侵犯基底膜，此時(shí)亦稱(chēng)鮑恩?。?］。鮑恩病侵襲性弱，進(jìn)展緩慢，病程可長(zhǎng)達(dá)數(shù)年。甲鱗癌好發(fā)于50歲以上成年男性，以手部多見(jiàn)［4］。目前認(rèn)為發(fā)生甲鱗癌的危險(xiǎn)因素主要包括吸煙、創(chuàng)傷、砷中毒、免疫抑制、電離輻射、人乳頭瘤病毒（HPV）感染等［2，4］。約60%的甲鱗癌伴HPV感染，且以HPV16感染最常見(jiàn)［5?6］。

甲鱗癌的臨床表現(xiàn)多樣且缺乏特異性，可出現(xiàn)縱行紅甲、局部黃甲、局限或廣泛性角化過(guò)度、疣狀腫塊、甲床分離、甲營(yíng)養(yǎng)不良、甲板破壞、潰瘍及滲液等［3?4，7］，其中，遠(yuǎn)端甲床分離和局限性角化過(guò)度是最常出現(xiàn)的2個(gè)臨床征象［8］。許多甲病如慢性甲溝炎、甲真菌病、病毒疣、角化棘皮瘤、化膿性肉芽腫等均可出現(xiàn)相似的臨床表現(xiàn)［9］，造成誤診、漏診。皮膚鏡下，甲鱗癌可表現(xiàn)為甲板下局限性角化過(guò)度、甲板游離緣邊緣模糊或不規(guī)則、裂隙狀出血、縱行平行白線(xiàn)、甲板增厚等［8］。對(duì)于臨床及皮膚鏡下不能排除甲鱗癌的患者，需通過(guò)組織病理檢查確診。甲鱗癌的組織病理學(xué)與其他皮膚部位的鱗癌表現(xiàn)一致。對(duì)確診甲鱗癌的患者應(yīng)行X線(xiàn)檢查，初步判斷腫瘤是否累及指（趾）骨。

目前推薦Mohs外科手術(shù)為甲鱗癌的一線(xiàn)治療方案，手術(shù)后甲鱗癌的局部復(fù)發(fā)率為3.5%，明顯低于其他治療方法［10］。即使X線(xiàn)檢查顯示腫瘤有指（趾）骨侵犯的征象，亦推薦Mohs手術(shù)先行治療，不推薦直接行截肢手術(shù)。因?yàn)榧作[癌等外生性生長(zhǎng)腫瘤的X線(xiàn)檢查陽(yáng)性率高而特異性不足，繼發(fā)性炎癥或上方腫瘤壓迫均可造成骨累及的假陽(yáng)性征象。Mohs手術(shù)證實(shí)甲鱗癌侵犯到下方指（趾）骨時(shí)，方可進(jìn)行更徹底的截肢手術(shù)［11］。在沒(méi)有條件進(jìn)行Mohs外科手術(shù)的情況下，鮑恩病及早期侵襲性甲鱗癌推薦向外擴(kuò)切5 mm的外科安全邊距［1］。當(dāng)無(wú)法進(jìn)行外科治療時(shí)，可考慮放射治療、光動(dòng)力治療、咪喹莫特軟膏等非手術(shù)治療，但這些治療不能準(zhǔn)確把握腫瘤的組織學(xué)邊界，治療效果有待評(píng)估［2］。

甲鱗癌預(yù)后好，發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者罕見(jiàn)［6］。各種治療方法下，甲鱗癌的局部復(fù)發(fā)率為30.6%［3］。與其他皮膚部位的鱗癌相比，甲鱗癌的局部復(fù)發(fā)率較高，這可能與高危HPV感染以及其腫瘤生物學(xué)生長(zhǎng)特性有關(guān)［4］。

二、甲黑素瘤

甲黑素瘤是皮膚黑素瘤中少見(jiàn)的亞型，也是發(fā)生于甲單元惡性程度最高的腫瘤［1?2］。白種人皮膚黑素瘤的總發(fā)病率高于有色人種，而甲黑素瘤的發(fā)病率沒(méi)有明顯的種族差異。因此，在有色人種中甲黑素瘤占皮膚黑素瘤的比例高于白種人［2］。與皮膚黑素瘤不同，紫外線(xiàn)照射不是甲黑素瘤的主要危險(xiǎn)因素。有研究認(rèn)為［12］，外傷是甲黑素瘤的主要危險(xiǎn)因素之一，但二者的具體聯(lián)系尚不明。

甲黑素瘤通常起源于甲母質(zhì)，極少數(shù)起源于甲床和甲皺襞。甲床的黑素細(xì)胞稀少且處于靜止?fàn)顟B(tài)，不產(chǎn)生黑素，起源于此的黑素瘤為無(wú)色素性甲黑素瘤，無(wú)典型的黑甲表現(xiàn)。無(wú)色素性甲黑素瘤缺乏特異性的臨床表現(xiàn)，可出現(xiàn)扁平苔蘚樣損害、甲縱行裂隙、遠(yuǎn)端甲床分離等征象［13?14］。甲母質(zhì)起源的甲黑素瘤早期僅出現(xiàn)縱行連續(xù)的甲黑線(xiàn)或輕度的甲營(yíng)養(yǎng)不良，后期才有明顯的腫塊、潰瘍及滲液。黑甲是早期診斷甲黑素瘤的一個(gè)重要征象，但是種族、藥物、甲下出血、真菌感染、甲母痣、甲雀斑樣痣等良性病變均可引起黑甲［15］。Levit等［16］提出的ABCDEF標(biāo)準(zhǔn)是目前區(qū)分黑甲良惡性最常見(jiàn)的評(píng)估方法。該標(biāo)準(zhǔn)的6項(xiàng)指標(biāo)與內(nèi)容包括①A：年齡（age），指發(fā)病年齡20～90歲，高峰50～80歲；非裔美國(guó)人（African Americans）、美國(guó)土著人（Native Americans）、亞洲人（Asians）；②B：色帶、寬度和邊界（band，breadth and border），指棕色或黑色的縱行色素帶且寬度≥3 mm，邊緣模糊或不規(guī)則；③C：變化（change），指條帶迅速變寬或變黑，按甲營(yíng)養(yǎng)不良治療無(wú)效；④D：指（趾）端（digit），指受累部位拇指＞拇趾＞示指，單指（趾）＞多指（趾），優(yōu)勢(shì)手多見(jiàn)；⑤E：擴(kuò)展（extension），指色素侵犯近端和兩側(cè)甲皺襞或甲游離緣皮膚；⑥F：家族史（family history），指有發(fā)育不良痣綜合征或黑素瘤的家族史或個(gè)人史。其中，色素帶向甲周皺襞擴(kuò)散時(shí)稱(chēng)為哈欽森征（Hutchinson′s sign），是診斷甲黑素瘤的重要線(xiàn)索。但是，種族因素、外傷、兒童性黑甲以及先天性痣等情況下，可出現(xiàn)偽哈欽森征，應(yīng)注意鑒別。另外，黑素瘤家族史在亞洲人中并不多見(jiàn)。

可以采用皮膚鏡鑒別黑甲。皮膚鏡下非黑素來(lái)源的黑甲，甲下出血主要表現(xiàn)為紫紅到棕黑的球狀體、絲狀末端、外周褪色，真菌感染表現(xiàn)為多種顏色沉著、黃色斑點(diǎn)、黑色顆粒等。對(duì)于黑素來(lái)源的黑甲，根據(jù)皮膚鏡下條帶的背景顏色進(jìn)一步區(qū)分病變?cè)醋约缀谒丶?xì)胞的活化還是甲黑素細(xì)胞的增生［17］；灰色均勻背景伴或不伴灰色規(guī)則線(xiàn)條提示甲黑素細(xì)胞活化，臨床上無(wú)需特別處理［18］；棕色背景的條帶提示甲黑素細(xì)胞增生，應(yīng)仔細(xì)區(qū)分其良惡性。若黑甲條帶寬度≤3 mm，棕色背景伴或不伴棕黑色平行線(xiàn)且線(xiàn)條的寬度、間隔和顏色規(guī)則，則多數(shù)為甲母痣、甲雀斑樣痣、色素痣等良性黑素細(xì)胞增生性疾病，囑患者定期隨診即可；若黑甲條帶寬度≥5 mm，出現(xiàn)不規(guī)則黑色線(xiàn)條、微哈欽森征、呈平行嵴模式的甲床色素沉著，應(yīng)高度懷疑甲黑素瘤的可能，并行組織病理檢查明確診斷［19］。對(duì)于無(wú)色素性黑素瘤，臨床無(wú)黑甲表現(xiàn)，皮膚鏡下最常出現(xiàn)的征象為多形血管模式，表現(xiàn)為中心模糊的紅色區(qū)域和不規(guī)則血管伴外周出血點(diǎn)和血痂［20］。對(duì)臨床和皮膚鏡表現(xiàn)可疑的患者，應(yīng)采取組織病理學(xué)檢查以最終明確診斷，甲黑素瘤首選全切后行組織病理檢查。甲母質(zhì)中核深染的散在不典型黑素細(xì)胞、免疫組化S100和/或人類(lèi)黑素瘤蛋白45（HMB45）陽(yáng)性是診斷甲黑素瘤的重要證據(jù)［21］。

對(duì)于組織病理學(xué)確診的甲黑素瘤患者，應(yīng)根據(jù)其Breslow深度、有絲分裂計(jì)數(shù)和是否潰瘍進(jìn)行分期，根據(jù)分期進(jìn)行合理的手術(shù)治療。浸潤(rùn)不深（Breslow深度＜0.5 mm）、無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或原位黑素瘤患者可采取保守性的甲單元局部切除手術(shù)聯(lián)合二期全層皮膚移植［22］，切除范圍包括甲母質(zhì)、甲床、甲板、甲周皺襞等在內(nèi)的全部甲附件，切除的組織邊緣必須留有6 mm以上的安全邊距（若存在哈欽森征，擴(kuò)切10 mm）［1］。有條件的醫(yī)院可以進(jìn)行Mohs手術(shù)切除。傳統(tǒng)Mohs手術(shù)中冰凍切片常出現(xiàn)基底層假性空泡，影響對(duì)基底層黑素細(xì)胞的觀(guān)察，經(jīng)改良的慢Mohs手術(shù)使用常規(guī)石蠟切片代替快速冰凍切片，可解決這個(gè)問(wèn)題［23］。與傳統(tǒng)的截肢手術(shù)相比，保守性手術(shù)最大程度地保留了患肢的功能，二者的預(yù)后亦沒(méi)有明顯差異［24］。對(duì)于浸潤(rùn)較深的甲黑素瘤患者，應(yīng)注意排除淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，目前截肢手術(shù)仍然是最佳選擇。

甲黑素瘤的預(yù)后不如其他部位的皮膚黑素瘤，無(wú)黑甲表現(xiàn)的甲黑素瘤預(yù)后不如有黑甲表現(xiàn)者，甲黑素瘤整體5年生存率約為67%［25］。

三、其他甲惡性腫瘤

甲基底細(xì)胞癌、甲母質(zhì)細(xì)胞癌、甲床上皮癌是甲單元極為少見(jiàn)的3種腫瘤［1］，后2種為甲單元特有的惡性腫瘤。

甲基底細(xì)胞癌由Eisenklam［26］在1931年首次報(bào)道，常累及拇指、拇趾［27］，臨床上可出現(xiàn)紅斑、甲床分離、縱行黑甲、潰瘍等非特異性征象，常誤診為甲溝炎、濕疹、化膿性肉芽腫、真菌感染及其他甲單元腫瘤［28］。外傷后甲皺襞潰瘍經(jīng)久不愈是甲基底細(xì)胞癌最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)，因此甲單元出現(xiàn)該表現(xiàn)時(shí)應(yīng)考慮甲基底細(xì)胞癌［28］。目前推薦削片切除組織病理學(xué)檢查以明確診斷［27］。確診甲基底細(xì)胞癌需行X線(xiàn)檢查確定腫瘤是否侵犯其下的指（趾）骨。Mohs外科手術(shù)是目前治療較好的選擇，可在切凈腫瘤下保留完整的甲母質(zhì)，防止術(shù)后甲板缺失或甲營(yíng)養(yǎng)不良［29］。此外，局部外用5%咪喹莫特軟膏亦有一定療效［28］。

甲母質(zhì)細(xì)胞癌由Perrin等［30］于2013年提出，是起源于甲母質(zhì)上皮的低度惡性腫瘤，目前文獻(xiàn)僅見(jiàn)4例報(bào)道，其典型臨床表現(xiàn)為縱行甲板增厚伴繼發(fā)性甲板彎曲、變黃或變黑［1］。臨床上主要與甲母質(zhì)瘤（onychomatricoma）、甲母質(zhì)細(xì)胞瘤（onychocytic matricoma）鑒別，二者亦可出現(xiàn)甲板的縱行增厚、彎曲及變色。甲母質(zhì)瘤為良性纖維上皮性腫瘤，其特異性表現(xiàn)為增厚的甲板內(nèi)可出現(xiàn)沿甲板縱行延伸的手指樣突起，內(nèi)含毛細(xì)血管等結(jié)締組織，可引起甲板內(nèi)裂隙狀出血或修剪指（趾）甲時(shí)出血，此外，在增厚的甲板末端橫截面可見(jiàn)大量小孔［31］。甲母質(zhì)細(xì)胞瘤臨床表現(xiàn)與甲母質(zhì)細(xì)胞癌類(lèi)似，最終須依靠組織病理檢查以明確診斷。組織病理學(xué)檢查顯示，甲母質(zhì)細(xì)胞癌是一種境界清楚的惡性上皮性腫瘤，全層正常的甲母質(zhì)上皮被輕度異形的角質(zhì)形成細(xì)胞所取代，并異常表達(dá)毛發(fā)角蛋白K85、K31等甲母質(zhì)分化標(biāo)志物［30］。良性甲母質(zhì)瘤和甲母質(zhì)細(xì)胞瘤病理學(xué)檢查無(wú)異形增生的角質(zhì)形成細(xì)胞，可作為鑒別的依據(jù)。甲母質(zhì)細(xì)胞癌在治療上可采取手術(shù)完整切除腫瘤。目前尚缺乏大規(guī)模的臨床預(yù)后研究。

甲床上皮癌由Alessi等［32］在2004年提出，甲床上皮癌生長(zhǎng)緩慢，常表現(xiàn)為外生性、無(wú)痛性長(zhǎng)期存在的腫塊，表面常有滲液，此外還可出現(xiàn)甲板周?chē)つw紅斑、腫脹以及甲床分離等征象［33］。甲床上皮癌的組織病理學(xué)顯示，腫瘤向真皮內(nèi)浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，鏡下可見(jiàn)大量非典型或間變性角質(zhì)形成細(xì)胞，此外尚可見(jiàn)瘤內(nèi)多發(fā)微小囊性結(jié)構(gòu)，內(nèi)部充滿(mǎn)嗜酸性無(wú)定形角質(zhì)蛋白。多發(fā)囊性結(jié)構(gòu)是甲床上皮癌重要的鏡下特征，因此有專(zhuān)家認(rèn)為，微囊性甲床癌（microcystic nail bed carcinoma）這一命名更符合這種腫瘤的起源以及特點(diǎn)［34］?，F(xiàn)有的報(bào)道均采用了截肢的治療手段，術(shù)后隨訪(fǎng)尚未有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的報(bào)道［35］。根據(jù)腫瘤生長(zhǎng)緩慢、侵襲性低的特性，有文獻(xiàn)推薦Mohs顯微手術(shù)以及放療為主要的治療手段，以充分切除腫瘤并保留指（趾）端功能［33］。但目前尚無(wú)Mohs手術(shù)及放療治療甲床上皮癌的臨床報(bào)道，缺乏長(zhǎng)期療效評(píng)估的依據(jù)。

四、總結(jié)

發(fā)生于甲單元的惡性腫瘤十分少見(jiàn)，主要包括相對(duì)常見(jiàn)的甲黑素瘤、甲鱗癌以及罕見(jiàn)的甲基底細(xì)胞癌、甲母質(zhì)細(xì)胞癌和甲床上皮癌。甲惡性腫瘤的臨床表現(xiàn)缺乏特異性，應(yīng)綜合皮膚鏡和組織病理學(xué)檢查結(jié)果診斷，避免不必要的誤診、漏診而造成患者指（趾）端功能受損。傳統(tǒng)的截肢手術(shù)創(chuàng)傷大，術(shù)后患指（趾）功能受損，患者滿(mǎn)意度不佳。Mohs手術(shù)減少了正常組織的切除，并盡可能地保證腫瘤切緣的干凈，為指（趾）端功能的保留與恢復(fù)提供了可能，提高了患者術(shù)后的生存質(zhì)量。然而，Mohs手術(shù)技術(shù)難度高，耗時(shí)長(zhǎng)，且甲單元本身解剖復(fù)雜，使得Mohs手術(shù)在甲惡性腫瘤治療中的推廣及應(yīng)用受到了一定的限制。