申恩華 王茉莉 王立紅 李欣杉 袁藝萌 陳鵬 袁靜 張晶芬 付廣雙

[摘要] 目的 比較恩替卡韋（ETV）、富馬酸替諾福韋二吡呋酯（TDF）治療慢性乙型肝炎及乙型肝炎肝硬化患者的抗病毒效果。 方法 收集2016年1月～2017年1月在吉林省一汽總醫(yī)院接受ETV或TDF抗病毒治療的80例初治慢性乙型肝炎或肝硬化患者，其中接受TDF治療者38例（TDF組），接受ETV治療者42例（ETV組）。監(jiān)測(cè)患者治療前及治療后第24、36、48周的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：肝腎功能、血鈣、血磷、肌酸激酶、HBV DNA水平、肝炎標(biāo)志物，以及藥物的不良反應(yīng)。 結(jié)果 治療第24周時(shí)，ETV組患者血清乙型肝炎表面抗原（HBsAg）明顯低于TDF組（P < 0.05）；治療第36、48周時(shí)，兩組HBsAg比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）；治療第24、36、48周時(shí)，兩組丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。治療第24、36周時(shí)，ETV組HBV DNA水平明顯低于TDF組（P < 0.05）。治療第48周時(shí)，兩組的HBV DNA水平、HBeAg陽(yáng)性患者中的HBV DNA水平低于檢測(cè)值下限比例，乙型肝炎e抗原（HBeAg）陰轉(zhuǎn)率、HBeAg陰性患者與HBeAg陽(yáng)性患者的ALT復(fù)常率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。TDF組有2例患者出現(xiàn)血磷輕度下降，骨密度示輕度骨質(zhì)疏松。 結(jié)論 在第24周及36周時(shí)ETV抑制HBV DNA的能力明顯優(yōu)于TDF，第48周時(shí)兩組比較無(wú)顯著差異。

[關(guān)鍵詞] 慢性乙型肝炎；乙型肝炎肝硬化；乙型肝炎病毒表面抗原；富馬酸替諾福韋二吡呋酯；恩替卡韋

[中圖分類號(hào)] R512 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2018）10（a）-0070-04

Antiviral effect of Entecavir versus Tenofovir Disoproxil Fumarate in the treatment of chronic hepatitis B and liver cirrhosis

SHEN Enhua WANG Moli WANG Lihong LI Xinshan YUAN Yimeng CHEN Peng YUAN Jing ZHANG Jingfen FU Guangshuang▲

Department of Infection Disease， the FAW General Hospital， Jilin Province， Changchun 130011， China

[Abstract] Objective To compare the antiviral effect of Entecavir （ETV） and Tenofovir Disoproxil Fumarate （TDF） in initial treatment patients with chronic hepatitis B and liver cirrhosis. Methods A total of 80 initial treatment patients with chronic hepatitis B and liver cirrhosis who received antiviral therapy with TDF or ETV and were regularly followed up in the FAW General Hospital， from January 2016 to January 2017 were enrolled， and 38 patients were treated with TDF （TDF group） and 42 patients were treated with ETV （ETV group）. Laboratory markers were measured before and at 24th， 36th， and 48th week of treatment， including liver and renal function parameters， serum calcium， serum phosphate， creatine kinase， HBV DNA level， hepatitis markers. Adverse drug reactions were also observed. Results At 24th week of treatment， HBsAg of ETV group was lower than that of TDF group （P < 0.05）. At 36th， 48th week of treatment， there was no difference in HBsAg of the two groups （P > 0.05）. At 24th， 36th， 48th week of treatment， the two groups had no statistical difference in ALT level （P > 0.05）. At 24th， 36th week of treatment， HBV DNA level of ETV group was lower than that of TDF group （P < 0.05）. At 48th week of treatment， HBV DNA level， proportion of HBeAg positive patients with HBV DNA level below floor level， rate of HBeAg turning negative， rate of HBeAg negative and positive patients with ALT turning normal in the two groups had no statistically difference （P > 0.05）. In TDF group， 2 cases occured serum inorganic phosphorus declined slightly， and bone mineral density was detected mild osteoporosi. Conclusion At 24th and 36th week of treatment， ETV restrains HBV DNA better than TDF， while at 48th week there is no differece between the two drugs.

[Key words] Chronic hepatitis B； Hepatitis cirrhosis B； Hepatitis B surface antigens； Tenofovir Disoproxil Fumarate； Entecavir

全球約有2.4億慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染者，每年約有65萬(wàn)人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和肝細(xì)胞癌。慢性乙型肝炎（CHB）抗病毒治療的目的是防止病情持續(xù)性進(jìn)展，阻止或延緩肝硬化或肝功能衰竭甚至肝細(xì)胞癌的發(fā)生[1]。我國(guó)屬于乙型肝炎高發(fā)區(qū)，多達(dá)60%的肝硬化由HBV感染引起。治療CHB的抗病毒藥物主要為干擾素和核苷酸類似物，核苷酸類似物因抑制病毒能力強(qiáng)、使用方便、不良反應(yīng)較小等優(yōu)點(diǎn)，得到了廣大臨床醫(yī)生及患者的認(rèn)可，包括恩替卡韋（ETV），富馬酸替諾福韋二吡呋酯（TDF）及即將上市的替諾福韋艾拉酚胺（TAF）[2]。我國(guó)《慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）》[1]及其他國(guó)家的指南中提到，對(duì)初治的CHB及乙型肝炎肝硬化（代償期或是代償期）患者推薦一線藥物為ETV及TDF。ETV是一種作用迅速、抑制HBV活性強(qiáng)、高耐藥基因屏障及安全性良好的抗病毒藥物[3]，而TDF因其零耐藥率及母嬰阻斷中的安全性和治療費(fèi)用低得到了越來(lái)越多臨床醫(yī)生及患者的認(rèn)可[4]。本研究通過(guò)對(duì)80例接受ETV和TDF治療的CHB及乙型肝炎肝硬化患者進(jìn)行48周的隨訪觀察，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)治療前后肝腎功能指標(biāo)[血肌酐（SCr）、乳酸脫氫酶（LDH）、血鈣、血磷、肌酸激酶（CK）]、HBV DNA水平、肝炎標(biāo)志物（HBsAg、HBeAg、抗-HBe等），以及藥物的不良反應(yīng)，比較ETV及TDF對(duì)治療CHB及乙型肝炎肝硬化患者抗病毒療效，以期更好地指導(dǎo)臨床抗病毒治療。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2016年1月～2017年1月在一汽總醫(yī)院接受ETV或TDF初治的CHB及乙型肝炎肝硬化患者80例，其中接受TDF治療者38例（TDF組），接受ETV治療者42例（ETV組）。診斷符合2015年發(fā)布的《慢性乙型肝炎防治指南》[1]，既往未曾行抗病毒治療，并排除其他嗜肝病毒感染、酒精性肝病、非酒精性脂肪肝、血吸蟲性肝纖維化、自身免疫性肝病及肝臟腫瘤。兩組患者的基線資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。見(jiàn)表1。

1.2 方法

CHB患者給予ETV（中美上海施貴寶制藥有限公司，批號(hào)：AAU4786）0.5 mg口服，1次/d；TDF（韋瑞德，批號(hào)：160995131）300 mg口服，1次/d。共治療48周。

1.3 觀察指標(biāo)

監(jiān)測(cè)患者的基線值以及治療第24、36、48周的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：肝腎功能、血鈣、血磷、肌酸激酶、HBV DNA水平、乙肝標(biāo)志物（HBsAg、HBeAg、抗-HBe等），以及藥物的不良反應(yīng)。使用雅培ARCHITECT i2000型化學(xué)發(fā)光儀及美國(guó)雅培公司提供的試劑檢測(cè)血清HBsAg滴度（HBsAg定量檢測(cè)的范圍為0.05～250 U/mL。當(dāng)>250 U/mL時(shí)，則進(jìn)行500倍稀釋后再檢測(cè)），HBeAg、抗-HBe采用化學(xué)發(fā)光微粒子免疫分析法；使用日本OLYMPUS AU2700全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)肝腎功能、血鈣、血磷、肌酸激酶；使用羅氏LightCycler480熒光定量PCR儀檢測(cè)HBV DNA定量（廣東達(dá)安基因有限公司）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 17.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以均值±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以例或百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組血清HBsAg、ALT和HBV DNA水平比較

治療第24周時(shí)，ETV組患者血清HBsAg低于TDF組（P < 0.05）；治療第36、48周時(shí)，兩組HBsAg水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。治療第24、36、48周時(shí)，兩組ALT水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。治療第24、36周時(shí)，ETV組HBV DNA水平低于TDF組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）；治療第48周時(shí)兩組HBV DNA水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見(jiàn)表2。

2.2 兩組治療第48周時(shí)病毒學(xué)、血清學(xué)和生化學(xué)應(yīng)答情況比較

治療第48周時(shí)，兩組HBeAg陽(yáng)性患者中的HBV DNA水平低于檢測(cè)值下限比例比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。兩組患者HBeAg陽(yáng)性的陰轉(zhuǎn)率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）；兩組HBeAg陰性患者與HBeAg陽(yáng)性患者的ALT復(fù)常率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）（表3）。

2.3 兩組不良反應(yīng)比較

在48周的研究觀察中，兩組患者均實(shí)現(xiàn)良好的藥物耐受性，血肌酐、肌酸激酶、乳酸脫氫酶未見(jiàn)明顯升高，無(wú)全身癥狀加重、明顯肌痛、肌無(wú)力及骨痛等癥狀。TDF組有2例患者出現(xiàn)血磷輕度下降，骨密度示輕度骨質(zhì)疏松，予補(bǔ)磷補(bǔ)鈣對(duì)癥治療。

3 討論

CHB抗病毒治療的目的是防止病情持續(xù)性進(jìn)展，阻止或延緩肝硬化或肝功能衰竭甚至肝細(xì)胞癌的發(fā)生，清除HBV、實(shí)現(xiàn)CHB治愈仍是未來(lái)追求的理想目標(biāo)，HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換也是CHB患者抗病毒治療的理想終點(diǎn)[5]。ETV是一種作用迅速、抑制HBV活性強(qiáng)、高耐藥基因屏障及安全性良好的抗病毒藥物，而TDF因其零耐藥率及母嬰阻斷中的安全性和治療費(fèi)用低得到了越來(lái)越多臨床醫(yī)生及患者的認(rèn)可。同時(shí)考慮經(jīng)濟(jì)原因，越來(lái)越多的臨床醫(yī)生首選TDF或ETV抗病毒治療，這是目前CHB抗病毒治療的一線用藥，國(guó)內(nèi)外許多學(xué)者在研究中選擇ETV及TDF進(jìn)行頭對(duì)頭研究[6-10]。部分學(xué)者在研究中發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期應(yīng)用ETV及TDF抗病毒治療患者維持很高的病毒學(xué)應(yīng)答，但是其血清HBsAg清除率低為0.2%～5.7%，在HBeAg陰性及母嬰垂直傳播的HBeAg陽(yáng)性CHB患者的血清HBsAg清除率很難達(dá)到1%。反而，在短期感染、基因A型、高水平ALT及適度的HBV DNA水平的HBeAg陽(yáng)性CHB患者的血清HBsAg清除率達(dá)到可達(dá)到20%[11-14]。有些學(xué)者認(rèn)為對(duì)于HBeAg陰性CHB患者聯(lián)合長(zhǎng)效干擾素可增加HBsAg清除率[15]。不能簡(jiǎn)單以HBsAg滴度水平來(lái)判斷HBV DNA的復(fù)制情況，是由于HBsAg與HBV DNA合成及分泌途徑是不同的[16]。有學(xué)者認(rèn)為HBsAg與肝內(nèi)共價(jià)閉合環(huán)狀DNA（cccDNA）有一定的相關(guān)性，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)HBsAg滴度對(duì)預(yù)測(cè)及評(píng)估抗病毒的治療效果有重要意義[17-18]，同時(shí)也為臨床醫(yī)生對(duì)HBV DNA陰性的CHB及乙型肝炎肝硬化患者確定抗病毒治療方案提供了良好的依據(jù)[19-21]，也增加了應(yīng)用核苷（酸）類似物抗病毒治療的患者治愈的信心。同時(shí)血清HBsAg定量檢測(cè)對(duì)出現(xiàn)病毒學(xué)應(yīng)答的應(yīng)用核苷（酸）類藥物的部分患者來(lái)說(shuō)，可減少長(zhǎng)期服藥的必要[22]。目前治療CHB的研究熱點(diǎn)是動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)血清HBsAg滴度來(lái)預(yù)測(cè)干擾素及核苷（酸）類似物抗病毒療效。

本研究中，治療第24周時(shí)，ETV組患者血清HBsAg低于TDF組（P < 0.05）；治療第36、48周時(shí)，ETV組與TDF組HBsAg水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）；治療第24、36、48周時(shí)，ETV組ALT與TDF組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。治療第24、36周時(shí)，ETV組HBV DNA低于TDF組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），治療第48周時(shí)兩組HBV DNA水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。治療第48周時(shí)，ETV組與TDF組的HBeAg陽(yáng)性患者中的HBV DNA水平低于檢測(cè)值下限率分別為87.0%、95.2%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。兩組HBeAg陽(yáng)性患者的HBeAg陰轉(zhuǎn)率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）；兩組HBeAg陰性、陽(yáng)性患者的ALT復(fù)常率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。TDF組有2例患者出現(xiàn)血磷輕度下降，骨密度示輕度骨質(zhì)疏松，需長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)。本研究對(duì)ALT/AST升高的患者除給予ETV或TDF外，還視情況給予了復(fù)方甘草酸單胺注射液、還原型谷胱甘肽、復(fù)合輔酶、雙環(huán)醇、多烯磷脂酰膽堿等藥物，可能會(huì)對(duì)結(jié)果造成偏倚。

綜上所述，HBsAg滴度測(cè)定結(jié)合HBV DNA可以作為ETV及TDF治療CHB及乙型肝炎肝硬化患者病毒學(xué)應(yīng)答的綜合指標(biāo)，更好地反映疾病的進(jìn)展情況，但仍需要持續(xù)積累更多數(shù)據(jù)以便在臨床上更好地為患者調(diào)整治療方案。TDF的研制使CHB患者得到了巨大的獲益，即將上市的替諾福韋艾拉酚胺（TAF）對(duì)腎臟損傷的特殊乙型肝炎患者帶來(lái)福音，未來(lái)治療性疫苗、干擾RNA、cccDNA合成抑制劑等新靶點(diǎn)的抗HBV藥物的研制成功，預(yù)示著不遠(yuǎn)的將來(lái)人類最終會(huì)戰(zhàn)勝HBV[5]。

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（收稿日期：2018-05-04 本文編輯：金 虹）