趙雨茜，熊何健，吳靖娜，蘇永昌，劉淑集，何傳波*，劉智禹*

(1.集美大學(xué)食品與生物工程學(xué)院，福建 廈門 361021；2.福建省水產(chǎn)研究所，福建省海洋生物增養(yǎng)殖與高值化利用重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，福建省海洋生物資源開發(fā)利用協(xié)同創(chuàng)新中心，福建 廈門 361013)

高尿酸血癥(Hyperuricemia，HUA)及痛風(fēng)(Gout)是現(xiàn)代臨床常見的代謝性疾病，近年來因發(fā)病率不斷上升且有年輕化趨勢，而逐漸受到大家的關(guān)注。據(jù)統(tǒng)計，在1980—1985年間，我國男性高尿酸血癥的患病率為1.4%，女性為1.3%[1]；在1994—1999年間，男性患病率上升至5.8%，女性上升至2.4%[2]；在2005—2006年間，對我國9個省市15 706例35～70歲人群的調(diào)查顯示，高尿酸血癥的患病率約為12%，其中男性為14.6%，女性為10.2%[3]。

高尿酸血癥是指以遺傳性和(或)獲得性引起的嘌呤代謝紊亂和(或)尿酸排泄減少所引起的疾病，其主要臨床特點(diǎn)是體內(nèi)血尿酸升高，高尿酸血癥最常見的一種臨床癥狀是痛風(fēng)。研究表明，高尿酸血癥患者痛風(fēng)的發(fā)病率為8.64%[4]。國際上對HUA的判定指標(biāo)為正常嘌呤飲食狀態(tài)下，非同日兩次空腹血尿酸(Serum uric acid，SUA)水平：男性和絕經(jīng)期后女性≥420 μmo1/L，絕經(jīng)前女性≥360 μmo1/L[5]。此外，眾多研究者發(fā)現(xiàn)高尿酸血癥與肥胖癥、高脂血癥、糖尿病、高血壓、動脈粥樣硬化等疾病呈顯著的正相關(guān)[6-7]。當(dāng)前針對此類疾病的治療常用別嘌呤醇、苯溴馬隆、非布司他等藥物，雖然療效顯著，但常伴隨諸多不良反應(yīng)，對人的肝臟、腎臟等臟器損傷嚴(yán)重。

隨著人們生活水平的不斷提高，飲食結(jié)構(gòu)發(fā)生著微妙的變化，海鮮、啤酒等高嘌呤類食物的不規(guī)律攝入，導(dǎo)致高尿酸血癥及痛風(fēng)越來越多的出現(xiàn)在公眾視野中，最新調(diào)查顯示每10人中就有1人患病，且分布廣泛，受種族、飲食、飲酒、職業(yè)、環(huán)境和受教育程度等多不可控因素影響，帶來的危害不容忽視，造成社會與經(jīng)濟(jì)的負(fù)擔(dān)不斷加重。與此同時，研發(fā)具有降低尿酸作用的天然功能性食品引起越來越多學(xué)者的關(guān)注。本文概述了尿酸合成和排泄途徑，簡述了尿酸動態(tài)平衡紊亂的原因，介紹了具有降低尿酸功效的海洋天然活性物質(zhì)的評價模型及其種類，以期為開發(fā)具有降低尿酸作用的功能食品提供參考。

1 尿酸概述

尿酸(Uric acid，UA)是一種弱有機(jī)酸，分子式為C5H4N403，pKa值在5.4左右，生理環(huán)境下尿酸會電離為尿酸鹽，尿酸鹽的水溶性有限，當(dāng)尿酸鹽達(dá)到飽和、結(jié)晶和沉積時就會產(chǎn)生痛風(fēng)。同時，尿酸生成過多和(或)尿酸排泄太少都會導(dǎo)致體內(nèi)血尿酸升高，這常常是診斷高尿酸血癥甚至痛風(fēng)的重要標(biāo)準(zhǔn)之一。

1.1 尿酸的合成

尿酸的來源主要分為內(nèi)源性和外源性兩方面，尿酸的80%左右是由內(nèi)源性嘌呤代謝而來，而剩余的20%來源于食物中核苷酸的攝入。在人體和靈長類動物體內(nèi)，尿酸是嘌呤代謝的最終產(chǎn)物，嘌呤核苷酸(以鳥嘌呤、腺嘌呤為主)在一系列酶的催化下，依次經(jīng)過次黃苷、次黃嘌呤、黃嘌呤等中間產(chǎn)物，最終氧化生成尿酸。其中腺嘌呤核苷在腺苷脫氨酶(Adenosine deaminase，ADA)的催化作用下生成次黃嘌呤，次黃嘌呤再經(jīng)黃嘌呤氧化酶(Xanthine oxidase，XOD)催化作用，最終合成尿酸，與此同時黃嘌呤氧化酶也可以直接對黃嘌呤催化作用生成尿酸。由此可見，ADA和XOD在體內(nèi)嘌呤代謝途中起到至關(guān)重要的作用。據(jù)研究報道[8]，目前研究普遍認(rèn)為黃嘌呤氧化酶活性異常是導(dǎo)致尿酸升高的主因，其活性在一定程度上對尿酸的生成速率起決定作用。肝臟中XOD含量最高，Doehner等[9]研究表明抑制肝臟中XOD活性和(或)表達(dá)對體內(nèi)尿酸的產(chǎn)生有顯著影響，同時有效降低機(jī)體內(nèi)血尿酸水平。

1.2 尿酸的排泄

在人體內(nèi)，腎臟是尿酸排泄的重要器官[10]，約2/3尿酸經(jīng)腎臟隨尿液排出體外，還有少部分通過腸胃消化道排泄。有學(xué)者研究表明，影響尿酸排泄的主要因素是腎小管[11-12]。日常生活中所產(chǎn)生的絕大多數(shù)尿酸經(jīng)過腎臟的過濾后被腎小管重吸收，一半左右被重吸收的尿酸又在近曲小管的遠(yuǎn)端被分泌到腎小管之后再重吸收，最終排出體外[13]。由于尿酸帶負(fù)電荷，不能自由通過細(xì)胞膜脂質(zhì)雙層，因此尿酸的排泄由尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體調(diào)控[14]，大量研究表明，很多尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)載體對尿酸鹽的重吸收和分泌過程有影響，如尿酸鹽陰離子交換轉(zhuǎn)運(yùn)體Ⅰ、有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體Ⅰ、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體Ⅹ、有機(jī)陽離子和肉毒堿轉(zhuǎn)運(yùn)體等[15-16]。正常人體內(nèi)尿酸的生成與排泄速度較恒定，處于動態(tài)平衡狀態(tài)。

2 尿酸動態(tài)平衡紊亂的原因

2.1 尿酸的合成增多

人體尿酸經(jīng)過體內(nèi)嘌呤分解代謝過程后，其大部分經(jīng)腎臟排泄[17]。體內(nèi)尿酸的含量會隨著外源性高嘌呤食物攝入量的增加而增加。攝食過多高嘌呤含量的食物，如海鮮類、啤酒、高糖飲食等，會引起新陳代謝紊亂[18]；另外，人體中酒精代謝產(chǎn)生的乳酸對尿酸在腎小管排泄中的競爭性作用，也可以引起尿酸合成量增加[19]。與此同時，內(nèi)源性嘌呤代謝紊亂，據(jù)文獻(xiàn)報道[20-21]，尿酸酶系統(tǒng)和功能的缺乏或活性增強(qiáng)都會導(dǎo)致尿酸合成過多，主要表現(xiàn)在[22]：1)磷酸核糖焦磷酸合成酶(Phosphoribosyl pyrophosphate synthetase，PRPPS)的活性增加；2)XOD活性的增加；3)次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(Hypoxanthine guanine phosphoribosyl transferase，HGPRT)的部分缺失。此外，如慢性溶血性貧血、紅細(xì)胞增多癥、橫紋肌溶解、骨髓增生性疾病、化療或放療以及腫瘤化療之后引起的組織細(xì)胞破裂等情況，都會使得胞內(nèi)DNA和RNA釋放[23]，核酸分解代謝加強(qiáng)，從而引起尿酸生成量增加[24-25]。

2.2 尿酸的排泄減少

約90%的持續(xù)尿酸高的患者，其患病原因是由于腎功能障礙引起的[26]，由于腎小管的分泌能力基本保持不變，而每單位腎小球的尿酸分泌量隨著腎功能的減退不斷增加，引起腎小管的重吸收能力降低，腎外尿酸的清除能力顯著增加，從而影響體內(nèi)尿酸的正常排泄。尿酸酶的缺失會使尿酸不能進(jìn)一步水解成可溶性的尿囊素并排出體外。尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白編碼基因的突變[27]會引起尿酸排泄異常，如編碼尿酸鹽陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體的URAT1，其主要功能是調(diào)節(jié)尿酸在機(jī)體內(nèi)的重吸收，在人群中常由于其功能的缺失而引發(fā)高尿酸血癥[28-29]。由于尿酸鹽的過量產(chǎn)生或排泄不足而引起的HUA患者中，絕大多數(shù)是由于尿酸排泄量較低，常導(dǎo)致腎臟受損，但僅有10%屬于尿酸過量在體內(nèi)積累。

2.3 其他因素

天氣變化，如氣溫的升高常常會引起尿酸溶解度的升高，氣溫的降低也會導(dǎo)致尿酸鹽以結(jié)晶的形式析出，所以氣溫的變化對尿酸濃度有影響；再如攝食藥物別嘌醇片，抑制尿酸合成，從而調(diào)節(jié)尿酸動態(tài)平衡，達(dá)到人體尿酸水平顯著降低的效果，或者攝食某些藥物會使尿酸含量增加，如化療藥、小劑量阿司匹林、噻嗪類利尿藥等[25，30]。

3 具有降低尿酸功效的活性物質(zhì)評價模型

高尿酸血癥的模型動物主要包括靈長類、嚙齒類及禽類[31-32]。靈長類動物與人類在各方面均有很高的相似度，但由于價格昂貴，因此不作為HUA模型最佳選擇；齲齒類動物常用SD大鼠、Wister大鼠、昆明種小鼠、ICR小鼠等；禽類動物常用嶺南黃雞、迪法克鵪鶉[33-34]。

文獻(xiàn)報道，HUA實(shí)驗(yàn)動物給藥主要有以下5種形式：灌胃、飼養(yǎng)、腹腔注射、皮下注射和基因敲除。對HUA實(shí)驗(yàn)動物模型造模方法多樣，常根據(jù)尿酸的合成和排泄途徑設(shè)計方法，劉淑芬等[35]總結(jié)主要造模方法如下：補(bǔ)充尿酸前體物質(zhì)，常用黃嘌呤、次黃嘌呤、酵母和沙丁魚等促進(jìn)尿酸的合成；直接補(bǔ)充外源性尿酸，給小鼠直接腹腔注射尿酸可以使尿酸水平顯著升高；抑制尿酸酶活性，此方法又分為利用基因工程技術(shù)使實(shí)驗(yàn)動物的產(chǎn)尿酸酶基因缺失和利用氧嗪酸與尿酸酶競爭性結(jié)合而抑制尿酸酶活性；抑制腎臟中尿酸的排泄，大量攝入腺嘌呤，引起腎功能損傷從而引起尿酸升高，達(dá)到造模要求。孟笑瑋等[36]為探索穩(wěn)定、科學(xué)、安全、簡易且持續(xù)的HUA實(shí)驗(yàn)動物模型，對不同濃度的多種藥物(如單純氧嗪酸鉀、單純酵母膏、氧嗪酸鉀和次黃嘌呤聯(lián)合、腺嘌呤和乙胺丁醇聯(lián)合、酵母膏和腺嘌呤聯(lián)合、酵母膏加腺嘌呤和氧嗪酸鉀聯(lián)合等)分別檢測造模后血尿酸水平，比較分析后發(fā)現(xiàn)酵母膏20 g/kg、腺嘌呤100 mg/kg和氧嗪酸合造鉀300 mg/kg聯(lián)模方法最佳，不僅動物體內(nèi)血清尿酸水平顯著升高，且實(shí)驗(yàn)動物死亡率顯著下降。

在近年來的科學(xué)研究中，實(shí)驗(yàn)動物模型的建立已越來越成熟，但高尿酸血癥動物評價模型尚缺乏公認(rèn)的評價指標(biāo)，且動物模型不能完全模仿人類發(fā)病機(jī)制，存在缺陷，還需進(jìn)一步探索理想模型。

4 具有降低尿酸功效的海洋天然活性物質(zhì)

4.1 多糖類

多糖(Polysaccharide)是由糖苷鍵結(jié)合的糖鏈，通常是大于10個的單糖組成的聚合糖高分子碳水化合物。海參多糖主要是由糖胺聚糖和巖藻多糖構(gòu)成，從菲律賓刺參中提取的海參多糖對連續(xù)喂食20%的酵母浸粉誘導(dǎo)的高尿酸血癥小鼠具有明顯的降低尿酸、抑制XOD和ADA活性及mRNA表達(dá)、抑制腎臟對尿酸的重吸收等作用，并且對腎功能有改善作用。張灝等[37]研究海參多糖對酵母浸膏誘導(dǎo)的HUA小鼠的影響，結(jié)果表明，攝食海參多糖可以顯著抑制HUA小鼠的肝臟XOD和ADA的活性，并說明其降尿酸的作用與抑制XOD與ADA活性有關(guān)；對血清UA水平的影響實(shí)驗(yàn)中，海參多糖組的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明海參多糖對小鼠血清尿酸水平具有顯著降低的作用(P<0.01)。張大艷[38]研究海帶褐藻多糖硫酸酯的降尿酸的作用效果，結(jié)果表明，與HUA小鼠相比，海帶褐藻多糖硫酸酯治療組小鼠血清尿酸含量、肌酐含量、尿酸氮水平、GOT和GPT酶活性均顯著降低，能有效緩解HUA小鼠的肝臟和腎臟組織的氧化損傷并起到一定恢復(fù)作用。李晶[39]研究海帶多糖對HUA小鼠降尿酸效果的影響，通過腹腔注射氧嗦酸、氧嗪酸鉀建立了HUA小鼠模型，實(shí)驗(yàn)對XOD活性檢測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)海帶多糖高、中、低劑量組小鼠血尿酸值與模型對照組相比分別降低了43.03%、35.89%和27.72%，其中高、中劑量組能夠達(dá)到極顯著降尿酸效果(P<0.01)，可以有效抑制XOD，并說明海帶多糖對氧嗪酸鉀引起的高尿酸血癥具有良好的改善作用。焉翠蔚等[40]采用紫外分光光度法研究海帶多糖在體外對XOD的抑制作用，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，海帶多糖可以通過抑制XOD的活性對氧嗪酸鉀所致的高尿酸血癥起到改善作用，且抑制作用顯著，安全無毒，海帶多糖對氧嗪酸鉀所致的HUA小鼠有明顯降尿酸效果。

孔石莼是我國沿海一帶廣泛分布的且可食用的藻類，俗稱“海白菜”，屬于綠藻門石莼屬，主要含有多糖，其次含有脂類、礦物質(zhì)等多種營養(yǎng)成分。真江蘺屬于紅藻門、杉藻目、江蘺科，多生長在潮間帶的巖石上，真江蘺中含有多種有效成分，其中脂類、糖類含量豐富，常常用來作為提取瓊膠的原料。常寶[41]測定了孔石莼和真江蘺水相組分對黃嘌呤氧化酶的半抑制濃度，推測出嘌呤類似物可能在孔石莼水相組分存在，而目前市場上最常用的治療痛風(fēng)、降低尿酸水平的藥物正是一種嘌呤類似物(別嘌呤醇)。實(shí)驗(yàn)對孔石莼水溶性提取物進(jìn)行了動力學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)孔石莼具有良好的XOD抑制作用。用氧嗪酸鉀建立HUA小鼠模型，測定真江蘺水相組分對HUA小鼠血尿酸水平的影響，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，兩種藻類均對XOD有較高的抑制活性，真江蘺高劑量組可降低小鼠體內(nèi)尿酸水平，且具有顯著性(P<0.05)，同時實(shí)驗(yàn)過程中小鼠體重沒有發(fā)生明顯變化。

4.2 多酚類

多酚類(Polyphenols)是指分子結(jié)構(gòu)中具有若干個酚基團(tuán)的植物成分的總稱，具有較強(qiáng)的抗氧化作用。李晶[39]將鼠尾藻多酚與別嘌呤醇聯(lián)合使用，目的是降低別嘌呤醇單獨(dú)使用的劑量，達(dá)到協(xié)同降尿酸的效果，而減輕對人體的毒副作用。實(shí)驗(yàn)中對XOD催化活性抑制作用顯著，推測鼠尾藻多酚通過與XOD活性中心的金屬鉬離子絡(luò)合，阻止了底物黃嘌呤與酶的結(jié)合。同時研究海帶多酚在體外對XOD的抑制作用，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明海帶多酚對XOD有抑制作用，并且呈現(xiàn)劑量依賴關(guān)系。此外，將海帶多糖與海帶多酚和別嘌呤醇聯(lián)合使用，發(fā)現(xiàn)相比單獨(dú)使用可有效提高對XOD的抑制率，進(jìn)而降低別嘌呤醇的使用劑量，減輕毒副作用。尚雁君等[42]從中國南海海綿(Haliclonasp.)中提取酚類化合物renierol，通過尿酸生成法和超氧離子致NBT顯色法測定XOD活性，兩實(shí)驗(yàn)結(jié)果均表明海綿中renierol能有效抑制XOD活性，在體內(nèi)具有降低尿酸的作用。

4.3 糖苷類

皂苷(Saponin)是苷元為三萜或螺旋甾烷類化合物的一類糖苷，具有多種藥理學(xué)活性，在自然界中分布廣泛，是一類很常見的天然化合物。文獻(xiàn)報道，海參皂苷作為海參的次生代謝產(chǎn)物，具有降糖、降血脂、抗真菌、抗腫瘤等功效，徐慧靜等[43-44]通過連續(xù)喂食酵母浸粉飼料的方法建立高尿酸血癥小鼠模型，喂食不同濃度海參皂苷和除皂苷殘余物后，發(fā)現(xiàn)海參皂苷及其殘余物可以不同程度地抑制肝臟XOD以及ADA活性，抑制尿酸的生成，同時海參皂苷可明顯降低高尿酸血癥的血清尿酸水平，且對小鼠的腎功能無明顯損傷，具有相對安全性。高子陽[45]研究格皮氏海參總皂苷元藥理，發(fā)現(xiàn)海參中皂苷元具有降尿酸的作用，利用尿酸生成的前體物質(zhì)次黃嘌呤為模型藥物，制備大鼠高尿酸血癥模型，同時利用尿酸酶抑制劑氧嗪酸鉀作為模型藥物，制備小鼠高尿酸血癥，對比實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，海參總皂苷元均可以降低兩種模型動物的血清尿酸值，有很好的降尿酸作用。

腦苷脂(Cerebroside)是神經(jīng)鞘糖脂的一種，也可稱為?；拾贝技禾擒?，是?；拾贝忌弦蕴擒真I結(jié)合一分子己糖而成的化合物。海參中的腦苷脂化合物結(jié)構(gòu)獨(dú)特，包括神經(jīng)酰胺和糖基兩部分，董喆等[46]研究海參腦苷脂及神經(jīng)酰胺對小鼠高尿酸血癥的改善作用，通過建立酵母浸粉飲食誘導(dǎo)的HUA小鼠模型，海參來源的腦苷脂及其主要結(jié)構(gòu)單元神經(jīng)酰胺可下調(diào)尿酸生成酶、XOD酶及ADA酶mRNA的表達(dá)量，對酶活力具有顯著的抑制作用，對內(nèi)源性尿酸生成具有抑制作用，降低血清尿酸濃度，對酵母浸粉誘導(dǎo)的HUA小鼠的尿酸水平有明顯改善效果。

4.4 生物活性肽類

生物活性肽是指一類源于蛋白質(zhì)的化合物，一般由3～20個氨基酸殘基以不同組成和排列方式構(gòu)成，文獻(xiàn)報道[47-48]生物活性肽資源豐富，具有多種功能活性，如抗肥胖、抗高血壓、抗氧化、抗腫瘤、抗病毒等。Murota等[49]從鯊魚軟骨中提取出一種堿性蛋白酶(Alcalase)，發(fā)現(xiàn)Alcalase的水提物能產(chǎn)生抗高尿酸血癥的肽，通過建立HUA小鼠模型對Alcalase的水提物XOD活性測定，其中對小鼠模型靜脈注射Tyr-Leu-Asp-Asn-Tyr和Ser-Pro-Pro-Tyr-Trp-Pro-Tyr等多種小分子肽均表現(xiàn)抑制XOD活性，有效降低HUA小鼠尿酸水平。此外，口服Tyr-Leu-Asp-Asn-Tyr對XOD活性抑制作用尤為顯著。劉洋[50]以海洋魚為原料制備具有抗痛風(fēng)功能的生物活性肽，并且研究海洋魚酶解產(chǎn)物的降尿酸活性，測試得到海洋魚蛋白對XOD抑制率為33.08%，建立氧嗪酸鉀誘導(dǎo)HUA大鼠模型，研究表明海洋魚抗痛風(fēng)肽能夠降低HUA大鼠血尿酸水平，同時對腎功能恢復(fù)有較好的效果。驗(yàn)證降尿酸的原因，是由于海洋魚抗痛風(fēng)肽可以明顯抑制XOD活性，同時降低XOD和ADA的mRNA表達(dá)量。

5 結(jié)語

我國海洋資源豐富，針對目前長期服用市面上降低尿酸的西藥常常存在嚴(yán)重過敏反應(yīng)，以及對肝腎造成不同程度損害的現(xiàn)狀，研究具有降低尿酸功效的海洋天然活性物質(zhì)顯得尤為重要。綜上所述，很多海洋天然活性物質(zhì)具有穩(wěn)定的降低尿酸水平的作用，主要因?yàn)檫@些海洋天然降尿酸活性物質(zhì)能通過有效抑制XOD、ADA等重要酶的活性，減少尿酸合成；或者通過對尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和有機(jī)陰離子的調(diào)控，促進(jìn)尿酸的排泄。因此，充分有效利用天然海洋活性物質(zhì)降低尿酸的功能特性，研發(fā)相應(yīng)的功能性食品，不僅可以達(dá)到降低人體血尿酸水平的效果，也能減少對人體的傷害，而且還具有良好的市場開發(fā)前景。

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