齊 云，張玲玲，李 標(biāo)

（西南藥業(yè)股份有限公司，重慶 400038）

布洛芬、磷酸可待因結(jié)合，可發(fā)揮協(xié)同作用，使鎮(zhèn)痛效果更強(qiáng)、更持久?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，布洛芬作用于外周組織，抑制環(huán)氧合酶(COX），達(dá)到鎮(zhèn)痛效果[1]；磷酸可待因?yàn)榘⑵?lèi)激動(dòng)劑，作用于神經(jīng)中樞[2]。二者鎮(zhèn)痛作用方式不同，合用具協(xié)同作用[3]，磷酸可待因本身無(wú)抗炎作用，與布洛芬聯(lián)用可加強(qiáng)布洛芬的抗炎作用。洛芬待因緩釋片是由磷酸可待因（13 mg）和布洛芬（200 mg）組成的復(fù)方緩釋制劑[4-6]，其中磷酸可待因?qū)硬捎盟籴尲夹g(shù)，體內(nèi)起效時(shí)間為30～40 min，可快速發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用；布洛芬緩釋層采用緩釋技術(shù)，體內(nèi)釋放長(zhǎng)達(dá)12 h，質(zhì)量穩(wěn)定[7]，血藥濃度平穩(wěn)，可避免出現(xiàn)“峰谷”現(xiàn)象，長(zhǎng)時(shí)間發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。通過(guò)速釋和緩釋雙相結(jié)合，為本品快速起效、長(zhǎng)時(shí)間作用提供可能。

1 組方分析

布洛芬系非甾體鎮(zhèn)痛藥，廣泛用于治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和輕度或中度疼痛[8]，胃腸道反應(yīng)雖然比其他非甾體鎮(zhèn)痛藥少，但仍有一小部分患者不能耐受?？纱螂m有鎮(zhèn)痛作用，但由于其毒副作用和成癮性，很少單獨(dú)應(yīng)用于治療疼痛。布洛芬與磷酸可待因結(jié)合，產(chǎn)生協(xié)同作用，療效確切，治療中等程度疼痛，在1 h內(nèi)快速起效，12 h持續(xù)強(qiáng)效，滿足快速與持續(xù)鎮(zhèn)痛需要，可長(zhǎng)時(shí)間維持平穩(wěn)的血藥濃度。

方志平等[9]采用小鼠扭體法、熱板法、二甲苯所致小鼠耳廓腫脹法等毒理和藥效試驗(yàn)，觀察洛芬待因緩釋片的鎮(zhèn)痛作用，分析藥物相互作用性質(zhì)。試驗(yàn)結(jié)果表明，可待因和布洛芬按照13∶200比例配方，兩藥毒性均無(wú)增加。按照金式判斷標(biāo)準(zhǔn)，布洛芬和可待因兩藥聯(lián)用在扭體模型、熱板模型鎮(zhèn)痛效應(yīng)有協(xié)同作用。小鼠耳腫脹試驗(yàn)中，金式公式表明兩藥聯(lián)用，抗炎作用有所相加。故洛芬待因緩釋片中兩組配伍使鎮(zhèn)痛、抗炎作用明顯增強(qiáng)，臨床可用于術(shù)后疼痛及各種疼痛癥狀。

2 臨床研究及應(yīng)用

2.1 癌癥疼痛

洛芬待因緩釋片主要用于多種原因引起的中等疼痛的鎮(zhèn)痛，如癌癥疼痛、手術(shù)后疼痛、關(guān)節(jié)痛、神經(jīng)痛、肌肉痛、偏頭疼、頭痛、痛經(jīng)、牙痛等。對(duì)重度疼痛亦有一定療效，因其血藥濃度較為平緩、持久，且不良反應(yīng)小[10]，是二階梯鎮(zhèn)痛的首選藥物[11]。

疼痛是晚期癌癥最常見(jiàn)的癥狀，尤其是中晚期，疼痛往往逐漸加重，使癌癥患者精神和肉體遭受極大的折磨[12-15]。目前，國(guó)際公認(rèn)的最佳疼痛治療方案是“三階梯止痛治療指導(dǎo)原則”[16-17]，藥物治療是控制慢性癌痛的主要治療方法[18]。

謝廣茹等[19]觀察36例癌痛患者在服用洛芬待因緩釋片后的臨床反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)洛芬待因緩釋片對(duì)中度癌痛有效的鎮(zhèn)痛緩解率達(dá)96．8%，其對(duì)癌痛緩解時(shí)間長(zhǎng)于可待因；與普通片相比生物利用度相等，血藥濃度更平緩、持久，不良反應(yīng)小，可推薦作為二階梯鎮(zhèn)痛藥。李艷娜等[20]按照“三階梯止痛原則”對(duì)326例癌痛患者進(jìn)行規(guī)范化治療，發(fā)現(xiàn)二階梯藥物中洛芬待因緩釋片的用藥頻率最高，療效確切，不良反應(yīng)小。溫明鈴等[11]收集了中國(guó)人民解放軍307醫(yī)院1年內(nèi)門(mén)診及住院患者鎮(zhèn)痛藥物應(yīng)用信息，歸納總結(jié)發(fā)現(xiàn)，洛芬待因緩釋片對(duì)于治療中度疼痛效果顯著，可作為二階梯鎮(zhèn)痛藥推薦臨床使用。

2.2 手術(shù)后重度疼痛

疼痛已被列入繼體溫、脈搏、呼吸、血壓之后的第5大生命特征，如不能得到有效緩解，這一有害性刺激會(huì)引發(fā)機(jī)體各系統(tǒng)發(fā)生防御反應(yīng)，不利于術(shù)后患者的治療及康復(fù)[21-22]。研究表明，聯(lián)合應(yīng)用鎮(zhèn)痛藥比單用鎮(zhèn)痛藥緩解疼痛的療效好，可待因聯(lián)合非甾體抗炎藥布洛芬治療疼痛的效果比兩者單用更有效。

Sunshine等[23]比較布洛芬和可待因聯(lián)合用藥與單次服用布洛芬、單次服用可待因治療術(shù)后疼痛的療效。結(jié)果顯示，兩者聯(lián)用治療因手術(shù)引起的疼痛效果比單獨(dú)給藥更加安全、有效。陳勇川等[24]通過(guò)觀察洛芬待因緩釋片治療手術(shù)后疼痛的安全性和有效性。研究表明，60例術(shù)后患者在服用洛芬待因緩釋片后，其疼痛癥狀都得到了明顯緩解，治療組的臨床有效率達(dá)83．9%，比服用磷酸可待因片鎮(zhèn)痛有效率高21．8%，且鎮(zhèn)痛時(shí)間更長(zhǎng)，無(wú)不良反應(yīng)發(fā)生。王玲飛[25]探討了鎮(zhèn)痛藥在創(chuàng)傷骨科術(shù)后患者的應(yīng)用及術(shù)后護(hù)理，對(duì)40例骨科手術(shù)患者在使用抗生素治療基礎(chǔ)上服用洛芬待因緩釋片，鎮(zhèn)痛效果明顯，治療組總有效率明顯高于對(duì)照組，鎮(zhèn)痛治療有利于肢體恢復(fù)，且短期內(nèi)不會(huì)產(chǎn)生耐藥或成癮性。

2.3 其他

魏亞?wèn)|等[26]采用普瑞巴林結(jié)合洛芬待因緩釋片治療老年帶狀皰疹后神經(jīng)痛，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥臨床效果明顯，且安全可行，能明顯改善患者的疼痛癥狀，提高患者的生活質(zhì)量。劉紹凡等[27]給予頸椎病疼痛患者口服洛芬待因緩釋片，通過(guò)視覺(jué)模擬評(píng)分法（VAS）、頸部功能殘障指數(shù)（NDI）評(píng)分及臨床療效等指標(biāo)評(píng)估早期臨床效果，結(jié)果顯示，頸痛顆粒結(jié)合洛芬待因緩釋片對(duì)于治療神經(jīng)根型頸椎病有顯著療效。

唐淑潔等[28]探討洛芬待因與嗎啡在緩解疼痛時(shí)交替服用對(duì)減少嗎啡在癌痛患者耐藥性的作用。結(jié)果表明，洛芬待因與嗎啡交替服用，能有效減少嗎啡在癌痛患者中的耐藥性和不良反應(yīng)，減少阿片類(lèi)藥物給癌痛患者造成的二次損傷。

此外，洛芬待因緩釋片還可用于神經(jīng)痛[29]、肌肉痛、偏頭痛、老年性跟痛癥、牙痛、痛經(jīng)等癥狀，對(duì)重度疼痛也有一定療效。

3 不良反應(yīng)

唐淑潔等[28]給予疼痛患者口服洛芬待因緩釋片時(shí)，偶有輕微不良反應(yīng)，如惡心、乏力、多汗、便秘，停藥后可自行消失，偶有固定性藥物疹，經(jīng)抗過(guò)敏治療可痊愈。對(duì)臨床研究的357例患者均進(jìn)行了不良反應(yīng)的評(píng)價(jià)，癌痛自身交叉對(duì)照研究、癌痛開(kāi)放研究及術(shù)后疼痛隨機(jī)平行對(duì)照研究結(jié)果均顯示，本品不良反應(yīng)較少且輕微。偶有患者出現(xiàn)頭暈、惡心、嘔吐、多汗、便秘、皮膚瘙癢和皮疹等癥狀，可待因及安慰劑組中也有類(lèi)似癥狀。開(kāi)放研究治療用藥超過(guò)5次的15例患者，治療前后進(jìn)行的血常規(guī)、肝腎功能、尿常規(guī)及心電圖檢查均未見(jiàn)異常。所有入組患者用藥過(guò)程中均無(wú)欣快感，停藥后均無(wú)強(qiáng)烈渴求再次用藥，末次用藥后72 h內(nèi)也未出現(xiàn)戒斷癥狀。

布洛芬是有效的前列腺素（PG）合成酶抑制藥，具有抗炎、解熱及鎮(zhèn)痛作用，不良反應(yīng)小，實(shí)用性高[30]?？纱蚴侵袠行枣?zhèn)痛、鎮(zhèn)咳藥，通過(guò)與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的阿片受體結(jié)合而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效應(yīng)。通過(guò)對(duì)洛芬待因緩釋片的析方分析可知，可待因和布洛芬按13：200比例配方，兩藥毒性無(wú)增加，生物利用度相等，鎮(zhèn)痛作用增強(qiáng)。洛芬待因緩釋片中兩者協(xié)同可增加鎮(zhèn)痛作用，減少單藥用量，降低不良反應(yīng)，可廣泛應(yīng)用于癌痛、術(shù)后疼痛及各種中等疼痛的鎮(zhèn)痛治療，可作為二階梯鎮(zhèn)痛臨床推薦用藥。