李 衛(wèi) ，江慧賢 ，黃華英 ，鐘洪蘭 ，李 祥 △

（1．廣東省廣州市胸科醫(yī)院，廣東 廣州 510095； 2．廣東省食品藥品職業(yè)技術學校，廣東 廣州 510663）

1 資料與方法

1.1 資料來源

從電子病歷系統(tǒng)中收集2015年至2016年所有使用利奈唑胺住院患者的病歷資料，排除資料不完整的病歷、醫(yī)囑及出院帶藥醫(yī)囑。

1.2 超說明書用藥判定標準

以廣東省藥學會2010年3月18日出臺的我國首個《藥品未注冊用法專家共識》中對“藥品未注冊用法”做出的定義為判定標準，超說明書用藥又稱“藥品說明書外用法”“藥品未注冊用法”，指藥品使用的適應證、劑量、療程、途徑或人群等未在藥品監(jiān)督管理部門批準的藥品說明書記載范圍內(nèi)的用法。根據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）批準的最新版利奈唑胺藥品說明書，從用藥人群、適應證、用量(劑量、劑量范圍）及用法(給藥次數(shù)、給藥途徑、療程、配伍、濃度）判斷患者用藥醫(yī)囑超說明書情況。將治療非說明書內(nèi)適應證的定為超適應證，將除每8小時1次和每12小時1次（每日2次）外的用法定為超用法，將使用時間超過28 d的定為超療程，將使用劑量每次超過0．6 g的用量定為超劑量。

1.3 統(tǒng)計學處理

采用Microsoft Excel 2007軟件采集病歷號、入院時間、科室、年齡、性別、出院診斷、用藥醫(yī)囑(包括醫(yī)囑類型、藥品名稱、劑量、給藥次數(shù)、給藥途徑、療程）等臨床資料，按用藥患者性別、年齡、住院科室、藥品劑型、用法用量、使用時間分析利奈唑胺使用情況。

2 結果

2.1 患者納入情況

共篩選出醫(yī)院2015年至2016年使用利奈唑胺的住院患者醫(yī)囑464條，排除不完整醫(yī)囑、出院帶藥和重復醫(yī)囑268條，共納入196條利奈唑胺用藥醫(yī)囑。涉及患者中男124例，女72例；年齡1～87歲，平均（38．9 ± 24．5）歲。

2.2 患者疾病類型

廣州市胸科醫(yī)院是華南地區(qū)最大的結核病?？漆t(yī)院，也是華南地區(qū)重要的結核病臨床轉診中心，收治患者主要為各類結核病患者，使用利奈唑胺的也多為結核病患者，占84．18%(165/196），非結核病患者相對較少，占 15．82%（31/196）。詳見表 1。

表1 納入患者疾病類型分布（例，n=196）

2.3 超說明書用藥類型

根據(jù)利奈唑胺藥品說明書和患者用藥情況，共收集290例次超說明書用藥，其中，利奈唑胺超適應證情況發(fā)生率最高，為 165 例（56．90%），超用法 75 例次（25．86%），超療程 46 例次（15．86%），超用量 4 例（1．38%）。

2.4 各科室超說明書用藥情況

我院住院患者利奈唑胺超說明書用藥發(fā)生率為71．43%（140/196），居前3位的科室分別為內(nèi)六科、內(nèi)一科和內(nèi)八科；超說明書用藥人數(shù)居前3的科室是兒科、內(nèi)四科和內(nèi)一科。詳見表2。各科發(fā)生利奈唑胺超說明用藥的情況與各科診療特點有關。

表2 各科室超說明書用藥情況（n=196）

3 討論

本調(diào)查結果顯示，利奈唑胺超說明書用藥主要表現(xiàn)在超適應證用藥，利奈唑胺通常的適應證為革蘭陽性菌引起的感染，但近來的研究發(fā)現(xiàn)也具有較強的抗分枝桿菌作用。體外試驗發(fā)現(xiàn)，其抗分枝桿菌的最低抑菌濃度值為0．125～1 mg/L，對敏感菌株和耐藥菌株具有同等的抗菌活性，對快速增值期和靜止期菌群均有抗菌作用，且選擇出耐藥菌株的可能性很小[5]。多項臨床試驗提示，利奈唑胺聯(lián)合常規(guī)抗結核治療方案治療耐多藥和廣泛耐藥肺結核的療效優(yōu)于常規(guī)抗結核治療方案，且安全性與常規(guī)抗結核方案相當[6]。此外，由于利奈唑胺對腦脊液穿透性強，可顯著改善腦膜炎患者的癥狀和指標[7]；利奈唑胺對速生型非結核分枝桿菌具有73．2%的敏感性[8]。因此，在目前的臨床實踐中除將利奈唑胺用于常規(guī)革蘭陽性菌感染外，也常用于耐藥結核、非結核分枝桿菌感染和結核性腦膜炎患者，特別是對那些結核合并陽性菌感染的患者，使用利奈唑胺的臨床獲益要好于萬古霉素。

雖然利奈唑胺的超適應證用藥有較充分的臨床證據(jù)支持，但超用法用量和超療程的使用方式仍存在較多爭議。藥品說明書推薦的成人用法用量為600 mg、每12小時1次，兒童10mg/kg、每8小時1次，建議療程最長28d，而超說明書用于治療耐藥結核時，有推薦600mg、每12小時1次，4～6周后減量為600 mg、1日1次，如出現(xiàn)嚴重不良反應時還可減為300mg、1日1次，總療程為9～24個月[9]；也有研究提示，利奈唑胺(日總量600 mg）聯(lián)合其他抗結核藥可加快痰菌轉陰，4個月后日總量減至300 mg，治療18個月患者有良好的耐受性[10]；結核性腦膜炎患者在標準治療基礎上加用利奈唑胺（1 200 mg/d）4周可有較好獲益[7]；對治療非結核分枝桿菌的研究較少，利奈唑胺的用法用量基本參考抗耐藥結核的方案[3]?？梢?，在利奈唑胺治療結核相關感染時的用法用量和療程存在差異，無較高質量的臨床證據(jù)。同時，由于利奈唑胺治療結核感染時一般療程較長，不良反應甚至嚴重不良反應發(fā)生率高，超用法用量使用給臨床帶來一定風險。

超說明書用藥發(fā)生情況多的科室是與其收治患者特點有關，兒科、內(nèi)四科和內(nèi)一科是發(fā)生人數(shù)居前三的科室，分別主要收治結核性腦膜炎或耐藥結核患者和非結核分枝桿菌感染患者，對這些患者超說明書使用利奈唑胺已有較多臨床經(jīng)驗和研究證據(jù)支持，尤其是兒童結核患者，當一線抗結核藥無效時，由于喹諾酮類禁用于兒童，可選擇的二線抗結核藥更少，只能對部分藥品超說明書使用。其他科室的超說明書用藥也均是針對耐藥結核、非結核分枝桿菌或肺結核合并陽性菌感染患者。各科的利奈唑胺超說明書用藥均符合相關專家共識與建議。

藥品說明書是臨床醫(yī)師處方的重要依據(jù)之一，但因藥物上市時研究范圍的局限，導致在沒有補充新的臨床研究的情況下，藥品說明書無較大更新，因此臨床中往往不可避免超說明書用藥有其科學性與合理性的爭議。超說明書用藥甚至有時成為挽救生命的唯一手段，超說明書用藥并不等于不合理用藥。本調(diào)查結果一方面反映了抗結核治療領域，尤其是對耐藥結核和非結核分枝桿菌治療藥物的缺乏；另一方面也反映結核科醫(yī)師超說明書用藥的執(zhí)業(yè)風險，在這種情況下需加強超說明書用藥的管理：制訂超說明書用藥的制度和操作流程，明確處方權限和職責，必須由具有高級職稱的結核科醫(yī)師處方利奈唑胺的超說明書用藥；使用前對患者進行充分告知；鼓勵和加強利奈唑胺治療結核病的臨床研究，尤其是超用法用量和超療程時的臨床療效和安全性的研究，形成統(tǒng)一、高質量的循證醫(yī)學證據(jù)支持；加強對醫(yī)師、藥師和護士的藥品培訓，強化超說明書用藥的風險意識，及時發(fā)現(xiàn)并避免藥品不良反應。