田甜

（1青島大學醫(yī)學院 山東 青島266000）（2山東省鄒城市兗礦集團總醫(yī)院血液科 山東 鄒城273500）

骨髓增生異常綜合癥（myelodysplasticsyndrome，MDS）是一類異質(zhì)性疾病，是由全能造血干細胞惡變引起的分化發(fā)育障礙，導致血細胞的生成發(fā)生質(zhì)與量的異常，亦稱為克隆性造血異常。迄今為止，針對MDS的治療尚無肯定有效的藥物或生物學治療方法，但隨著對表觀遺傳學的深入研究發(fā)現(xiàn)NDA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑的應用在MDS的臨床治療中顯出重要療效。地西他濱是目前公認的較強的去甲基化藥物，為NDA甲基化轉(zhuǎn)移酶抑制劑，可抑制DNMT活性，降低DNA甲基化水平，使抑癌基因得以重新表達，另外亦能發(fā)揮直接的細胞毒性，引起細胞凋亡及DNA的損傷。

1.臨床資料

1.1 研究對象

本實驗回顧性分析了2014年1月—2016年12月兗礦總醫(yī)院血液科收治的骨髓增生異常綜合癥患者23例，所選23位患者一般特征如下：男性14例、女性9例，年齡在40歲～83歲，中位年齡在66歲。排除有重度感染、心肺肝腎等多臟器功能衰竭等對地西他濱治療療效有影響的病患。

1.2 治療方法

1.2.1 地西他濱單藥治療 地西他濱按15mg/m2/d,持續(xù)1小時靜脈滴注，持續(xù)1～5天，同時給予保胃止吐、保肝、堿化尿液等對癥支持處理。每次給予地西他濱去甲基化治療前均對患者進行血常規(guī)、骨髓細胞學、骨髓活檢和/或細胞遺傳學（治療前存在染色體遺傳需要做此項）檢測，并對其結(jié)果進行綜合評估，決定下一療程的治療，當骨髓細胞學達到完全緩解或治療已滿3個療程，骨髓檢測可延長至2～3療程1次。

1.2.2 支持治療23例MDS患者在給予地西他濱治療靜滴時均給予保胃止吐、保肝、營養(yǎng)心肌及堿化尿液等處理；治療過程中如患者出現(xiàn)發(fā)熱，應根據(jù)具體臨床特點完善血培養(yǎng)、痰培養(yǎng)、大便培養(yǎng)、尿培養(yǎng)或骨髓培養(yǎng)等相關(guān)病原學檢查，行C-反應蛋白、內(nèi)毒素、降鈣素原及病毒、支原體+衣原體相關(guān)血清學抗體等檢測進一步明確病原體，行胸部CT等檢查明確感染部位，給予早期足量廣譜抗生素治療及相應退熱處理；若WBC＜1.0×109/L,或中性粒細胞＜0.5×109/L給予重組人粒細胞刺激因子升白細胞處理，若Hb＜60g/L或有明顯心慌、胸悶等貧血表現(xiàn)時可輸注適當?shù)膽腋〖t細胞或注射促紅細胞生成素處理；若PLT＜20×109/L或有出血現(xiàn)象時可輸注單采血小板或注射白介素及止血處理。

1.3 療程完成情況及影響地西他濱治療MDS療效的相關(guān)因素分析

23例患者共完成76個療程的地西他濱治療。對影響地西他濱治療療效的單因素進行觀察記錄，包括性別、年齡、WHO分型、染色體核型、IPSS危險分層、治療前血紅蛋白及血小板情況、既往治療史、有無紅細胞及血小板輸注等，統(tǒng)計分析各種單因素不同對地西他濱治療后總體有效率是否存在統(tǒng)計學意義。結(jié)果發(fā)現(xiàn)上述多種單因素的不同均不會影響地西他濱治療MDS的總體有效率，P值均＞0.05，差異無統(tǒng)計學意義。

2.結(jié)果

2.1 臨床治療療效

23例MDS患者給予地西他濱治療，有18例患者出現(xiàn)明顯臨床療效，疾病得到改善，總有效率為78.26%。18例獲得臨床療效的患者中有12例（66.67%）在給予地西他濱治療1個療程后出現(xiàn)初次療效反應，有6例（33.33%）患者在地西他濱2個療程治療后出現(xiàn)初次療效反應，治療有效患者一般在2個療程后出現(xiàn)不同程度療效，且本實驗中地西他濱治療達最佳療效的平均療程數(shù)為3.25，進一步表明地西他濱治療MDS的最佳起效療程數(shù)應該在3～4個療程以上，與目前多項臨床研究數(shù)據(jù)報告相符。

2.2 地西他濱治療MDS不良反應

23例MDS患者經(jīng)地西他濱治療后不良反應主要表現(xiàn)為骨髓抑制及治療后血細胞減少引起的感染。23例MDS患者在地西他濱治療后出現(xiàn)的骨髓抑制程度中Ⅲ度-Ⅳ度骨髓抑制最為常見，中性粒細胞最低值可達0～0.01×109/L，血紅蛋白最低值達50～60g/L,血小板最低值＜10×109/L。地西他濱治療后血細胞減少導致感染、出血的情況發(fā)生常見，在地西他濱治療的總共76個療程中，共有16個療程發(fā)生感染，發(fā)生率為21.05%，共有13個療程發(fā)生出血，尤其當骨髓抑制達到Ⅲ度-Ⅳ度時發(fā)生概率增加。其他不良反應主要表現(xiàn)為胃腸道反應及血糖升高等。

2.3 死亡情況

無患者由于藥物的毒副作用或不良反應而終止治療；23例患者中有4例患者在地西他濱骨髓抑制期內(nèi)出現(xiàn)嚴重肺部感染，經(jīng)過積極抗生素等綜合治療后無效死亡。

2.4 隨訪

23例患者隨訪截止至2016年12月31日，8例患者死亡，14例患者存活，1例患者失去聯(lián)系；中位OS為9.5個月。

3.結(jié)論

小劑量地西他濱治療MDS，尤其中高危MDS，具有安全性。地西他濱治療達最佳療效的平均療程數(shù)為3.25，但MDS患者如若在地西他濱治療前2個療程效果不明顯或無效，為求取獲得最大程度的緩解，在條件允許下應繼續(xù)給予第3～4個療程治療。在小劑量地西他濱治療MDS的單因素分析中，患者性別、年齡、WHO亞型、染色體核型、IPSS危險分層、治療前血紅蛋白及血小板情況、既往治療史、有無紅細胞及血小板輸注等因素均不影響地西他濱治療的總體有效率。綜上所述，相對與傳統(tǒng)化療及支持治療而言，低劑量地西他濱對中高危MDS患者的治療有效率較高、安全性較強、不良反應較小、治療后相關(guān)死亡率較低，可延長患者的總生存期及提高生活質(zhì)量，具有較可靠的臨床療效及應用前景。

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