柯傳慶，彭恩蘭，夏 婷，胡奇鳳，熊 勰

(解放軍第94醫(yī)院腫瘤科，江西 南昌 330002)

化療是惡性腫瘤治療的重要手段之一，很多腫瘤在綜合治療中都需要化療的參與，尤其是中晚期腫瘤，化療是控制腫瘤、緩解癥狀的主要方法?；熕幬镉兄T多不良反應，其中骨髓抑制是多數藥物的共同特性，主要表現(xiàn)為白細胞和中性粒細胞減少、血小板減少、血紅蛋白下降。我院2012年1月至2017年1月收治的惡性腫瘤經化療后132例出現(xiàn)Ⅳ度骨髓抑制，經積極綜合處置，取得良好效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1臨床資料入組我院2012年1月至2017年1月收治的惡性腫瘤化療所致Ⅳ度骨髓抑制患者132例，男96例，女36例；年齡22～76歲；肺癌53例，胃癌31例，食管癌23例，惡性淋巴瘤9例，宮頸癌7例，乳腺癌6例，卵巢癌3例；臨床分期屬中晚期；化療前血細胞分析檢查均正常，肝、腎功能及心電圖檢查均無異常；KPS評分均>70分；化療方案因病種不同而異，常規(guī)劑量，化療結束后定期復查血細胞分析。

1.2分度與處置方法骨髓抑制分度參照WHO標準，本文以白細胞計數或中性粒細胞計數為例，以化療后復查最低值判斷。Ⅳ度：白細胞計數<1.0×109·L-1、或中性粒細胞比例<0.5%。處置方法：重組人粒細胞刺激因子(rhG-CSF)200 μg或2～5 μg·kg-1，皮下注射，1～2次/d、連用至恢復正常；大劑量皮質激素地塞米松磷酸鈉10～15 mg、靜脈沖擊，1次/d，連用至恢復正常；靜脈應用抗菌素治療感染；環(huán)境消毒，隔離保護，加強皮膚、口腔及肛周護理，及時行血尿痰細菌培養(yǎng)和藥敏試驗；成份輸血，包括白細胞、自然殺傷細胞、樹突狀細胞、造血干細胞移植；營養(yǎng)支持，提高機體免疫能力；密切觀察血液分析各項指標的變化。

2 結果

132例患者中，87例(65.9%)3 d內恢復正常，32例(24.2%)4～7 d恢復正常，12例(9.1%)8～10 d恢復正常，1例超過10 d未恢復并因嚴重感染最終死亡，治療成功率99.2%。

3 討論

化療對治愈腫瘤的貢獻率僅11%，但在腫瘤的綜合治療中卻十分重要，很多都需要化療的參與。化療藥物的作用是直接殺死腫瘤細胞，但由于其無靶向性，敵我不分，對正常細胞也有同樣殺傷作用，其中骨髓抑制是多數藥物均可出現(xiàn)的不良反應，主要表現(xiàn)為白細胞或中性粒細胞減少、血小板減少、血紅蛋白下降，臨床分為Ⅰ～Ⅳ度，本組以白細胞或中性粒細胞為例，Ⅳ度骨髓抑制為白細胞計數<1.0×109·L-1或中性粒細胞比例<0.5%，屬極重度，臨床發(fā)生率相對較低，僅0.7%左右[1]，但導致的后果卻非常嚴重，由于白細胞或中性粒細胞極度缺乏易引起各種感染，發(fā)生率高達50.0%～91.3%[2-3]，是導致腫瘤治療相關性死亡的重要原因，臨床表現(xiàn)為精神萎靡、極度乏力、發(fā)熱納差，繼之出現(xiàn)呼吸道等癥狀，血小板下降者全身臟器出血，后果極為兇險，必須立即采取以下緊急措施：1)細胞因子刺激生長：促使白細胞或中性粒細胞生長成熟、并增強其功能，一旦出現(xiàn)Ⅳ度骨髓抑制，立即皮下注射rhG-CSF，每日復查，直至正常，多數患者可在3 d內恢復，而超過10 d未恢復者，提示骨髓造血功能衰竭、病情兇險，預后不良；rhG-CSF是機體造血調控因子之一，屬于Ⅱ類造血生長因子[4]，選擇作用于粒系造血祖細胞，促進增殖、分化、成熟，并促進骨髓中粒細胞釋放于外周血中[5]，刺激生長為緊急救治的首要舉措；2)糖皮質激素：臨床通常用地塞米松磷酸鈉10～15 mg 靜脈沖擊，1次/d，直至恢復正常，大劑量糖皮質激素具有促進骨髓產生白細胞和中性粒細胞功能，使血液中白細胞和中性粒細胞升高[6-7]，起應急作用；糖皮質激素還可以影響化療藥物對中性粒細胞的誘導凋亡，抑制中性粒細胞減少[8]，與抗菌素聯(lián)合還增強抗感染能力，但糖皮質激素同時也有升高血糖血壓、抑制免疫、增加代謝等不良反應[9]，應特別關注，及時應對；3)治療感染：化療后即使白細胞或中性粒細胞正常者院內感染率也有7.6%，白細胞和中性粒細胞減少致感染的發(fā)生率達12.6%，Ⅱ度骨髓抑制者感染率上升至50.0%[10]，Ⅳ度抑制者接近100.0%，而且是極為嚴重的感染[3,11]。因此，化療所致白細胞或中性粒細胞減少可能是院內感染上升最直接的因素，且與減少程度呈正相關，Ⅳ度骨髓抑制必須靜脈使用抗菌素，該情況下是治療感染，而不是預防感染，憑臨床經驗選用針對革蘭氏陰性菌抗菌素，力度要大、劑量要足、療程要長，甚至需要聯(lián)合用藥，待細菌培養(yǎng)和藥敏試驗報告后再予調整。很多患者在此環(huán)節(jié)出問題，是導致死亡的重要原因[12-13]，約4%～12%因感染得不到控制而死亡[14]。有些年輕醫(yī)生經驗不足，化療后已經出現(xiàn)發(fā)熱等明顯臨床癥狀，仍未給予重視，未及時監(jiān)測，使患者失去最佳救治時機而最終導致死亡。另外，嚴重感染還影響后續(xù)治療、延遲化療、降低療效。因此，控制感染這一環(huán)節(jié)非常重要；4)隔離保護、環(huán)境消毒：Ⅳ度骨髓抑制者白細胞或中性粒細胞極度缺乏已基本甚至完全失去抵抗能力，極易出現(xiàn)交叉感染，要盡可能采取隔離保護措施[15]，有條件者進入專用的隔離島，無條件者應單獨病房隔離，減少交叉感染，環(huán)境消毒，加強皮膚、口腔及肛周護理，及時行血尿痰細菌培養(yǎng)和藥敏試驗，提高醫(yī)護人員的無菌觀念等均為基本措施；5)成份輸血：理論上可以輸注白細胞，但由于白細胞分離容易儲存難，在實際臨床中工作中幾乎不能操作；技術上可以在化療前分離外周血中的造血干細胞，經動員、培養(yǎng)、擴增，待化療結束后再回輸，療效非常好，如之前飽受爭議的自然殺傷細胞等，因目前技術準入限制而停止，造血干細胞移植在血液?？苹驅？漆t(yī)院有可行性，但在普通綜合醫(yī)院基本不能完成；6)加強支持、補充營養(yǎng)、提高機體免疫能力、密切觀察血液指標變化。綜合上述各項舉措，加強基礎治療，臨床效果更好。

化療敏感性和劑量大小是決定療效的2大重要因素。多數化療藥治療窗較窄，容易出現(xiàn)不良反應，白細胞或中性粒細胞減少與腫瘤干細胞殺傷之間有緊密的相關性，劑量不足會影響療效，每下降20%則療效下降50%，而劑量過高療效雖好，但往往會導致嚴重的不良反應，增加院內感染、危及患者生命。因此化療前正確評估風險非常重要，包括血細胞分析，肝、腎功能，KPS評分等，選擇合適的方案并及時調整劑量。注意保護骨髓功能，或在化療前預防性使用rhG-CSF[1]，但在化療前動員起來的白細胞和粒細胞耐受力差，很容易被化療藥物摧毀，故化療前預防使用rhG-CSF有待觀察和探討。2010年美國NCCN指南對于發(fā)生風險>20%者建議應預防使用rhG-CSF[16]，系指在化療后24～48 h預防，根據個體差異及時調整，實現(xiàn)用藥劑量個體化，降低或避免相關性死亡。

參考文獻：

[1] 李菁，龍德.重組人粒細胞集落刺激因子預防腫瘤化療后Ⅲ度以上骨髓抑制的療效分析[J].醫(yī)學與哲學，2013，34(7B)：50-52.

[2] 劉浩，任浩洋，孫純廣，等. 重組人粒細胞集落刺激因子(rhG-CSF)對小細胞肺癌化療后骨髓抑制的有效性和安全性分析[J].中國臨床藥理學雜志，2009，25(6)：501-504.

[3] 蔡成才.藥物性白細胞減少和粒細胞缺乏癥臨床分析[J].中國醫(yī)藥，2012,7(4):423-425.

[4] 李靜，陶維良，魏世東，等.重組人粒細胞集落刺激因子(rh G-CSF)的安全性與臨床評價[J].中國醫(yī)院用藥評價與分析，2008，8(7)：484-486.

[5] 鐘潤波，韓寶惠.小細胞肺癌治療回顧及展望[J].中國病癥雜志，2008，18(2)：147-151.

[6] 張彥紅，王慧，胡軒，等.糖皮質激素與感染造成外周血白細胞計數升高的鑒別[J].重慶醫(yī)學，2016，44(8)：1075-1079.

[7] 張彥紅，王慧，胡軒，等.傳統(tǒng)實驗檢查項目在鑒別外周血白細胞升高中的應用評價[J].國際檢驗醫(yī)學雜志，2014，35(17)：2305-2306.

[8] 張立新，陳亞寶，韓高華，等.預防性糖皮質激素對實體瘤化療患者后粒細胞減少的影響機制[J].中華臨床醫(yī)師雜志：電子版，2012，6(21)：6690-6693.

[9] 翁梅林，杜冬萍，徐永明，等.疼痛治療中糖皮質激素對外周血白細胞、血糖和血壓的影響[J].復旦學報(醫(yī)學版)，2014，41(4)：516-521.

[10] 楊瑩，方華.惡性腫瘤化療患者院內感染臨床分析[J].實用腫瘤雜志，2003，18(6)：476-477.

[11] 邱艷，李長英.腫瘤化療患者白細胞減少并發(fā)感染的危險因素及預防對策[J].實用臨床醫(yī)藥雜志，20146，20(9)：57-63.

[12] 高燕飛，王麗麗.腫瘤化療后粒細胞缺乏22例臨床分析[J].中國實用醫(yī)藥，2014，9(4)：68-69.

[13] 屈元姣，劉陶文，徐李容，等.腫瘤化療后中性粒細胞缺乏癥20例臨床分析[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學，2010，18(1)：156-158.

[14] 林明雄，王藝璇．多西他賽聯(lián)合順鉑、氟尿嘧啶化療致重度骨髓抑制及低鉀血癥[J]．中國藥物應用與監(jiān)測，2012，9(2)：123-124．

[15] 劉麗，楊會波，周靜，等.腫瘤患者化療白細胞減少致感染的預防措施與護理[J].吉林醫(yī)學，2015，36(10)：2174-2174.

[16] 李嬌，張晟，張瑾.重組人粒細胞集落刺激因子預防乳腺癌化療后骨髓抑制的療效分析[J].中國癌癥雜志，2014，24(12)：925-930.