茹意，蒯仂，許遜哲，鄭淇，趙淮波，羅楹，劉柳，李欣，李斌

（上海中醫(yī)藥大學附屬岳陽中西醫(yī)結合醫(yī)院皮膚病研究所，上海200437）

銀屑病是一種由免疫介導的慢性復發(fā)性炎癥性皮膚病，主要表現(xiàn)為表皮角質形成細胞（Keratinocytes，KC）過度增殖，炎癥細胞浸潤，真皮乳頭層內微血管增生擴張，與多種因素（如遺傳、免疫、感染、飲食、生活習慣、藥物等）相關。研究表明，銀屑病與肥胖、代謝綜合征、動脈粥樣硬化[1]、糖尿病等代謝性疾病的發(fā)生具有相關性。目前，脂肪組織已被定義為功能活躍的分泌和免疫器官，其通過自分泌、旁分泌、內分泌等作用，調節(jié)體內代謝，廣泛參與炎癥與免疫反應[2]。本文從免疫學研究進展著手，就常見脂肪因子與銀屑病的相互關系作一綜述如下。

1 脂聯(lián)素（Adiponectin）

脂聯(lián)素是脂肪組織中表達最豐富的激素，主要由白色脂肪組織分泌，具有增加胰島素敏感性、促進糖脂代謝、保護血管、抗炎等重要作用。脂聯(lián)素蛋白由apM1基因編碼，該基因位于糖尿病、代謝綜合征和心血管疾病的易感遺傳位點區(qū)域[3]，大量研究已發(fā)現(xiàn)肥胖、糖尿病、冠心病患者的血清脂聯(lián)素水平明顯降低。臨床研究證實，銀屑病患者血清脂聯(lián)素水平較正常對照組明顯降低，接受常規(guī)治療后的血清脂素數(shù)水平回升[4]，并伴隨臨床癥狀改善呈增加趨勢。

脂聯(lián)素能夠抑制γδ-T細胞[5]中IL-17的產生，從而改善咪喹莫特（IMQ）誘導的小鼠銀屑病樣皮炎。體外研究發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素通過抑制THP-1細胞釋放 TNF-α、IL-6、IL-12p40，通過抑制角質形成細胞釋放IL-6，從而負向調控銀屑病進程[6]。脂聯(lián)素與其受體結合，調節(jié) AMPK、Akt、NF-κB 等信號通路[7]抑制單核細胞衍生微粒（mono-MPs）介導的內皮細胞激活，從而抑制炎癥的發(fā)生。綜上可認為，脂聯(lián)素在銀屑病的發(fā)病過程是有益的。

2 瘦素（Leptin）

瘦素是由肥胖基因編碼、白色脂肪細胞分泌的肽類激素，具有抑制食欲、加快代謝的功能。瘦素與體內脂肪含量有直接關系，女性高于男性，具有明顯的性別差異。在IMQ誘導的銀屑病樣小鼠模型中，瘦素缺乏組的小鼠皮膚炎癥較正常組加重[8]。而在臨床重度銀屑病患者中，瘦素和瘦素受體的表達顯著高于正常組[9]。

瘦素受體（OB-R）具有多個不同亞型，其中長鏈受體OB-Rb能夠激活JAK/STAT信號通路，是介導瘦素生物學功能的主要受體。研究表明，瘦素能夠通過與其受體（OB-R）的結合，調節(jié)T細胞的功能及細胞因子的分泌，從而觸發(fā)炎癥反應。相反，在炎癥環(huán)境下，IL-1、TNF-α、IPS的增加也可以增加瘦素的表達[10]。由此可見，瘦素與炎癥有雙向的調節(jié)作用。此外，瘦素還可以通過激活p38MARK信號通路的活化，刺激其下游轉錄因子NF-κB的調控，促進或加重炎癥的發(fā)展。在樹突狀細胞（DC）細胞中，瘦素可以通過激活STAT3信號通路，上調IL-1、IL-6、IL-12、TNF-α，同時下調IL-10產生，驅使細胞向輔助性T細胞（TH1）的方向分化[11]。綜上說明，瘦素能夠通過誘導分泌炎癥因子而觸發(fā)炎癥環(huán)境，同時使細胞適應免疫微環(huán)境。銀屑病患者體內瘦素及其受體的高表達，可能會通過促進炎癥發(fā)生而加重病情。

3 內脂素（Visfatin）

內臟脂肪素簡稱內脂素，是一種存在于內臟脂肪和白細胞中特異性高表達的脂肪因子，主要由巨噬細胞產生。內脂素在被巨噬細胞浸潤的脂肪組織中高度表達，常伴隨有炎癥的發(fā)生，并具有抗中性粒細胞凋亡的作用。血清中內脂素的水平，與IL-6及CRP水平呈正相關[12]。大量臨床證據(jù)顯示，內脂素在銀屑病中的表達增加[13]。

研究發(fā)現(xiàn)，內脂素有類胰島素樣降血糖作用，在Ⅱ型糖尿病患者的血漿中內脂素水平明顯升高。實驗發(fā)現(xiàn)，內脂素可以通過觸發(fā)MARK和PI3KAkt信號通路的表達，誘導VEGF、MMP2和MMP9生成，激活NF-κB的信號通路，促進炎癥發(fā)生[14]。內脂素能夠通過上調p38的表達和下調P-p38的表達調節(jié)機體炎癥反應[15]。值得注意的是，慢性斑塊狀銀屑病患者血清內脂素水平上升，但經(jīng)治療后其水平未見下降反而升高[16]，其機制可能與內脂素還受糖皮質激素、TNF-α、IL-6的調控，同時具有促炎和抗炎的作用相關。

4 抵抗素（Resisitin）

抵抗素是一種由脂肪細胞分泌的多肽類激素，主要存在于白色脂肪中，也在單核細胞、巨噬細胞中有所表達。抵抗素在炎癥反應的過程中起作用，可以通過NF-κB信號通路增加炎癥因子TNF-α、IL-6、IL-1β的分泌，加劇炎癥反應[17]。研究顯示，在中重度銀屑病患者中，抵抗素水平伴隨炎癥嚴重程度的加重而增加[18]，而經(jīng)治療后血清抵抗素水平顯著降低[19]。在一些炎癥相關性疾病中，抵抗素的表達增高，并與 TNF-α、IL-2、IL-6、IPS、CRP 等炎癥指標呈正相關關系[20]。此外，抵抗素還能趨化單核巨噬細胞向炎癥組織遷移。由此可見，血清抵抗素水平可幫助預測銀屑病患者并發(fā)癥的情況，未來可能作為診斷銀屑病的一個新標志[21]。

5 趨化素（Chemerin）

趨化素是一種主要由白色脂肪分泌的蛋白，能夠促進免疫細胞向炎性部位趨化，通過與其受體結合發(fā)揮生物學效應。趨化素與炎癥、代謝綜合征、心血管疾病[22]等的發(fā)生發(fā)展都具有相關性。臨床銀屑病患者血清趨化素水平會隨著炎癥加重程度顯著升高[23]。

趨化素有3個受體，即ChemR23、CCRL2和GPR1。受體ChemR23與趨化素結合后，能夠調節(jié)體內鈣磷代謝，通過G蛋白-Ac途徑介導細胞內生物效應，參與代謝及炎癥反應。CCLR2能在細胞表面富集趨化素，在中性粒細胞、樹突狀細胞、T細胞和巨噬細胞中均有表達[24]。GPR1與趨化素結合可能影響葡萄糖穩(wěn)態(tài)[25]，但其信號途徑的機制尚不明確。研究顯示，趨化素能夠介導抗原提呈細胞（APC，樹突狀細胞和巨噬細胞）的遷移，參與組織免疫和炎癥應答，在銀屑病的發(fā)病過程中具有促炎的作用。

6 網(wǎng)膜素（Omentin）

網(wǎng)膜素是一種在內臟脂肪中特異性表達的細胞因子，有網(wǎng)膜素-1和網(wǎng)膜素-2兩種基因型。研究證實，網(wǎng)膜素-1具有調節(jié)代謝、炎癥和改善胰島素抵抗的生物功能[26]。網(wǎng)膜素可以通過抑制NF-κB和p38/JNK信號通路，阻斷由內皮細胞介導的單核細胞黏附[27]。在銀屑病的過程中，血漿網(wǎng)膜素的水平下降[28]，可能提示網(wǎng)膜素是一種在自身免疫疾病中發(fā)揮作用的候選因子。此外，考慮到網(wǎng)膜素-1水平降低與冠心病的發(fā)生存在關聯(lián)[29]，可能增加銀屑病患者罹患心血管疾病的風險。

7 結語

銀屑病是一種與代謝相關的疾病，代謝性疾病的特點是肥胖、血脂異常、血糖和血壓升高等，屬于心血管疾病和腦中風的主要危險因素。綜上筆者發(fā)現(xiàn)，瘦素、內脂素、抵抗素、趨化素、網(wǎng)膜素等脂肪因子一般被認為與心血管疾病、糖尿病、血脂異常等代謝性疾病相關，并且與銀屑病之間存在一定關聯(lián)。筆者通過文獻檢索，發(fā)現(xiàn)國內見刊的文章中對銀屑病合并代謝性疾病的相關性分析較少，僅局限于對銀屑病伴代謝紊亂的指標檢測調查。然而越來越多的臨床證據(jù)顯示，銀屑病患者罹患心血管、腦血管疾病的風險遠高于正常人[30]，這也提示在銀屑病患者中篩查代謝性疾病的重要性及必要性。

因此，銀屑病不該被認為是一種單純的皮膚病，需要用更嚴謹?shù)膽B(tài)度去判斷它的系統(tǒng)并發(fā)癥。深入研究相關脂肪細胞的作用和機制，可能為銀屑病未來的臨床診療提供一些新的思路。