韓　輝　綜述　高宏凱　審校

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內(nèi)脂素與肥胖、2型糖尿病關(guān)系的研究進(jìn)展

韓輝1綜述高宏凱2審校

1.221004，徐州醫(yī)學(xué)院研究生院；2.100039北京，武警總醫(yī)院普外科

【關(guān)鍵詞】?jī)?nèi)脂素；肥胖；2型糖尿病

肥胖的特點(diǎn)在于脂肪組織過(guò)多的積累，脂肪細(xì)胞增生且肥大[1]。脂肪組織是一種活躍的代謝組織，分泌多種代謝相關(guān)的脂肪因子，這些因子包括白細(xì)胞介素-6、腫瘤壞死因子-α及內(nèi)脂素等，它們?cè)谝葝u素抵抗、脂肪酸氧化、炎性反應(yīng)等方面發(fā)揮重要作用[2]。內(nèi)脂素是新近被發(fā)現(xiàn)的一個(gè)脂肪因子，也被稱為前細(xì)胞集落刺激因子(PBEF)和煙酰胺磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(NAMPT)，在內(nèi)臟脂肪組織高表達(dá)，具有類胰島素作用，主要通過(guò)結(jié)合到不同胰島素結(jié)合位點(diǎn)的胰島素受體上，激活下游信號(hào)通路產(chǎn)生效應(yīng)，同時(shí)還可以促進(jìn)脂肪細(xì)胞分化[3]，與肥胖和2型糖尿病的發(fā)生、發(fā)展存在一定聯(lián)系，是治療2型糖尿病的潛在分子靶點(diǎn)，已成為近年來(lái)研究熱點(diǎn)。筆者就內(nèi)脂素與肥胖、2型糖尿病關(guān)系的研究進(jìn)展做一綜述。

1內(nèi)脂素被發(fā)現(xiàn)及其生物學(xué)特性

內(nèi)脂素的編碼基因最初在1994年由Samal等[4]在外周血淋巴細(xì)胞cDNA文庫(kù)中分離得到，該基因編碼細(xì)胞因子PBEF。PBEF表達(dá)于淋巴細(xì)胞和外周血，并且具有促進(jìn)淋巴細(xì)胞成熟和抑制中心粒細(xì)胞凋亡作用。2005年，內(nèi)脂素被Fukuhara 等[3]日本科學(xué)家作為脂肪細(xì)胞因子發(fā)現(xiàn)并命名，經(jīng)基因序列對(duì)比發(fā)現(xiàn)它的cDNA 片段與 PBEF相同。內(nèi)脂素同時(shí)是細(xì)胞內(nèi)蛋白Nampt的細(xì)胞外形式，是NAD(煙酸胺腺嘌呤二核苷酸)生物合成的限速酶，與人類的糖脂代謝有密切聯(lián)系[5]。內(nèi)脂素是一個(gè)分子量為52 ku的蛋白，它的PBEF基因位于第7號(hào)染色體，其起始序列上沒(méi)有信號(hào)序列[6]。

內(nèi)脂素最初發(fā)現(xiàn)表達(dá)于外周血白細(xì)胞，之后發(fā)現(xiàn)于內(nèi)臟脂肪組織中高表達(dá)。主要通過(guò)非經(jīng)典途徑分泌并發(fā)揮作用，其表達(dá)調(diào)節(jié)受多種因素影響。Kralisch等[7]在體外3T3-L1脂肪細(xì)胞中利用多種已知可以改變胰島素敏感性的激素，來(lái)觀察它們對(duì)于內(nèi)脂素表達(dá)的影響。發(fā)現(xiàn)TNF-α、生長(zhǎng)激素和異丙腎上腺素刺激后內(nèi)脂素表達(dá)下調(diào)，地塞米松刺激后上調(diào)，而胰島素刺激并不影響內(nèi)脂素的表達(dá)。Mayi等[8]在脂肪組織巨噬細(xì)胞中使用PPAR-r激動(dòng)劑，觀察到內(nèi)脂素表達(dá)和分泌增加。Asadi等[9]發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病大鼠脂肪組織中內(nèi)脂素基因表達(dá)水平增高，使用白藜蘆醇改善胰島素敏感性后可以使其表達(dá)下調(diào)。

2內(nèi)脂素的主要生理作用

2.1類胰島素作用內(nèi)脂素因其類胰島素作用而與糖代謝關(guān)系密切，該生理作用在2005年由Fukuhara等[3]首次發(fā)現(xiàn)，他們將重組內(nèi)脂素注入C57BL/6J小鼠體內(nèi)，30 min內(nèi)血漿葡萄糖水平顯著降低，且呈劑量依賴性。之后的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)(KKAy小鼠)中也有同樣的結(jié)果。鑒于Visfatin -/-缺陷小鼠胚胎早期即死亡, 作者在Visfatin+/-雜合缺陷型小鼠上做了進(jìn)一步研究，發(fā)現(xiàn)兩者胰島素水平相似無(wú)差異，相較于野生型小鼠，雜合小鼠的內(nèi)脂素水平下降了33%，且無(wú)論在空腹還是喂養(yǎng)條件下都有較高的血糖值。而在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中，內(nèi)脂素可以促進(jìn)脂肪及骨骼肌細(xì)胞攝取葡萄糖，減少肝細(xì)胞合成血糖。

此外，內(nèi)脂素分子可和胰島素受體結(jié)合，但位點(diǎn)不同于胰島素，并使胰島素受體底物磷酸化，激活PI3K/Akt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路使外周組織產(chǎn)生活性。Xie等[10]在使用內(nèi)脂素刺激成骨細(xì)胞后，發(fā)現(xiàn)其能誘導(dǎo)IRS1、IRS2磷酸化并且促進(jìn)葡萄糖攝取、1型膠原生成和增殖，這些作用與胰島素類似，而胰島素特異性抑制劑可以阻礙該作用，這進(jìn)一步證實(shí)了內(nèi)脂素的類胰島素作用。

2.2NAD合成系統(tǒng)關(guān)鍵酶作用NAD及其衍生物是細(xì)胞內(nèi)氧化還原反應(yīng)中的重要輔酶，當(dāng)細(xì)胞內(nèi)的NAD池被耗盡時(shí)，NAD補(bǔ)救途徑是非常必要的。內(nèi)脂素具有Nampt酶活性，可以催化哺乳動(dòng)物細(xì)胞NAD補(bǔ)救合成途徑的限速步驟，從而參與多種細(xì)胞過(guò)程的調(diào)控。Revollo等[11]發(fā)現(xiàn)，Visfatin+/-雜合子小鼠在NMN/NAD生物合成及胰島素分泌方面存在缺陷，而在補(bǔ)充足夠NMN后可以得到糾正，表明細(xì)胞外形式的Nampt，即內(nèi)脂素介導(dǎo)的NAD合成可能對(duì)維持正常胰腺β細(xì)胞功能具有重要作用。

2.3炎性反應(yīng)免疫調(diào)節(jié)功能內(nèi)脂素的另外一個(gè)功能是促進(jìn)炎性反應(yīng)和免疫調(diào)節(jié)過(guò)程。Moschen等[12]發(fā)現(xiàn)，在CD14+單核細(xì)胞中，內(nèi)脂素誘導(dǎo)IL-1β、TNF-α和IL-6α生成，還可以增強(qiáng)共刺激分子CD54、CD40、CD80表達(dá)。此外，在針對(duì)炎性反應(yīng)性腸疾病患者的臨床試驗(yàn)中，觀察到內(nèi)脂素水平升高，與健康對(duì)照組相比，克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎患者結(jié)腸組織中mRNA的表達(dá)顯著增加。

3內(nèi)脂素與肥胖

肥胖是一種代謝相關(guān)疾病，已對(duì)公眾健康帶來(lái)巨大的危害。多項(xiàng)研究顯示，肥胖患者內(nèi)脂素表達(dá)增加。Kolsgaard等[13]發(fā)現(xiàn)，超重及肥胖兒童中血清內(nèi)脂素水平增加，但只出現(xiàn)在男性患兒中。Catlan等[14]發(fā)現(xiàn)病態(tài)肥胖患者體內(nèi)血清內(nèi)脂素濃度及表達(dá)水平顯著增高。Takesen等[15]在肥胖及正常青少年中分析比較了內(nèi)脂素與肥胖及糖代謝的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)肥胖兒內(nèi)脂素水平高于正常對(duì)照組，而相關(guān)分析顯示肥胖組中內(nèi)脂素與BMI、腰臀比、膽固醇及低密度脂蛋白無(wú)相關(guān)性。Jian等[16]發(fā)現(xiàn)，相較于非肥胖和超重個(gè)體，肥胖患者的血清內(nèi)脂素濃度降低，并且在男性患者中與BMI存在負(fù)相關(guān)。

此外，近年來(lái)研究表明，肥胖及其相關(guān)代謝疾病與慢性低度炎性反應(yīng)相關(guān)，內(nèi)脂素作為促炎因子與其發(fā)病存在一定聯(lián)系。Li等[17]在一項(xiàng)肥胖患兒的研究中發(fā)現(xiàn)，其內(nèi)脂素、hs-CRP、IL-6水平顯著高于正常體重兒童，并且無(wú)性別差異，相關(guān)分析顯示內(nèi)脂素與BMI、IL-6存在相關(guān)性，但只在男性兒童中。

對(duì)于內(nèi)脂素與內(nèi)臟及皮下脂肪的關(guān)系尚有一些不同的觀點(diǎn)。Berndt等[18]在一個(gè)涉及189例人群的研究中發(fā)現(xiàn)，血清內(nèi)脂素濃度與BMI、體脂百分?jǐn)?shù)及內(nèi)臟脂肪組織中mRNA的表達(dá)呈正相關(guān)。然而一些學(xué)者的研究結(jié)果卻對(duì)此提出了質(zhì)疑。Pagano等[19]選擇39例肥胖和30例偏瘦患者，研究皮下脂肪組織中內(nèi)脂素mRNA的表達(dá)及血清內(nèi)脂素水平的情況，發(fā)現(xiàn)肥胖患者中，內(nèi)脂素水平與BMI呈負(fù)相關(guān)。此外，無(wú)論偏瘦還是肥胖患者，內(nèi)脂素水平與腰圍、脂肪質(zhì)量、空腹血糖、空腹胰島素、HOMA-IR和年齡未發(fā)現(xiàn)相關(guān)性，而與皮下脂肪組織中mRNA表達(dá)密切相關(guān)。

4內(nèi)脂素與2型糖尿病

4.1T2DM患者內(nèi)脂素表達(dá)水平Chen等[20]比較T2DM患者與健康對(duì)照者內(nèi)脂素水平時(shí)，發(fā)現(xiàn)糖尿病組患者血清內(nèi)脂素水平顯著升高，并且和T2DM之間存在明顯相關(guān)性，即使排除性別、年齡、BMI、腰臀比、血壓等影響糖代謝的因素后，這種相關(guān)性依然存在，而這種相關(guān)性可能與T2DM患者中內(nèi)脂素信號(hào)傳導(dǎo)受損有關(guān)。此外，簡(jiǎn)單回歸分析發(fā)現(xiàn)，血漿內(nèi)脂素濃度與HOMA-IR顯著相關(guān)，但在多元回歸分析后此相關(guān)性消失。該作者認(rèn)為升高的內(nèi)脂素水平可能與內(nèi)脂素信號(hào)傳導(dǎo)受損或者生物合成下調(diào)有關(guān)，又或者是對(duì)高血糖及高胰島素血癥的一種代償反應(yīng)。近年來(lái)的一系列研究也支持上述現(xiàn)象。E1-mesallamy等[21]發(fā)現(xiàn)，與健康對(duì)照人群相比，埃及肥胖和非肥胖T2DM人群的血清內(nèi)脂素水平顯著增加。Uslu等[22]發(fā)現(xiàn)，T2DM患者中內(nèi)脂素水平增高，而且與肥胖(BMI)及胰島素抵抗(HOMA-IR)存在相關(guān)性。Ahmed等[23]比較了健康對(duì)照組、T2DM及T2DM伴代謝綜合征三組患者的內(nèi)脂素水平，發(fā)現(xiàn)內(nèi)脂素隨著糖代謝異常程度在三組中逐漸增加。Lee等[24]觀察到肥胖與2型糖尿病患者內(nèi)脂素水平增高，而在進(jìn)行規(guī)律鍛煉12周后伴隨著肥胖及血糖改善，內(nèi)脂素表達(dá)水平降低。但也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)T2DM患者血清內(nèi)脂素水平較健康人群降低[25]。

4.2內(nèi)脂素與胰島素抵抗關(guān)系目前關(guān)于內(nèi)脂素與胰島素抵抗是否存在相關(guān)性，尚有爭(zhēng)議。Nourbakhsh等[26]發(fā)現(xiàn)42例肥胖患者中內(nèi)脂素水平增高，并且與空腹血糖、胰島素及胰島素抵抗(HOMA-IR)存在正相關(guān)性。Dogru等[27]檢測(cè)了22例未治療的糖尿病患者，18例糖耐量受損患者，以及44例正常糖耐量對(duì)照組患者的內(nèi)脂素水平，結(jié)果顯示糖尿病患者的內(nèi)脂素水平高于對(duì)照組，但其與BMI、血壓、高敏C反應(yīng)蛋白、胰島素、血糖、血脂及HOMA-IR并無(wú)相關(guān)性。

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(2015-12-07收稿2016-03-20修回)

(責(zé)任編輯尤偉杰)

作者簡(jiǎn)介：韓輝，碩士研究生。 通訊作者：高宏凱，E-mail:wjgaohk@163.com

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