王健 林少汾 董紅 陳純（通訊作者）

（1中山大學孫逸仙紀念醫(yī)院兒科 廣東 廣州 510120）

（2中山大學附屬第七醫(yī)院兒科 廣東 深圳 518107）

血小板輸注無效（platelet transfusion refractoriness，PTR）是一種常見的并發(fā)癥，在血液系統(tǒng)疾病和腫瘤患者中的發(fā)生率約為7%～34%，而在長期多次輸注血小板的患者中更為常見。由于造血干細胞移植術(shù)（Hematopoietic stem cell transplantation，HSCT）后造血重建延遲以及感染等合并癥，PTR較為多見，發(fā)生率約為18.8%，其中48%患者PTR發(fā)生于移植后第二周，移植后患者輸注血小板后出現(xiàn)PLT不升或出血狀況不能改善，則應(yīng)考慮發(fā)生PTR的可能。本文對1例兒童重型β-地中海貧血HSCT后發(fā)生PTR的病例進行分析總結(jié)，探討HSCT后發(fā)生PTR的治療方法。

1.材料和方法

患兒，男，6歲，5年余前確診為“重型β-地中海貧血”（β41-42/β654雙重雜合子，血型A型），5年間予規(guī)律輸注濃縮紅細胞及祛鐵治療；2016-04-26入層流室，行HLA 10/10全相合同胞供者臍血+骨髓造血干細胞移植術(shù)（供者信息：胞弟，2歲，β41-42/-雜合子，血型O型），2016-05-09按計劃予供者骨髓130ml和臍血121ml。2016-05-14（+5d）起，出現(xiàn)低熱，予美羅培南抗感染，血小板波動于1～4×109/L，伴皮膚瘀點、瘀斑，口腔、鼻黏膜出血，血小板輸注無效，行血小板HLA配型；2016-05-17（+8d），仍低熱，加替考拉寧+卡泊芬凈抗感染，出現(xiàn)明顯血尿，伴膀胱刺激征，排黑便，予HLA配型血小板輸注（1單位/次），輸注前予大劑量丙種球蛋白（0.5～1g/kg/d）提高輸注效果，同時予新鮮冰凍血漿、重組人粒細胞刺激因子、蛇毒凝血酶、維生素K1、止血敏、堿化尿液等；2016-05-19（+10d），持續(xù)低熱，仍排血尿，尿色逐漸轉(zhuǎn)淡，皮膚無新鮮出血，口腔、鼻粘膜結(jié)痂，血小板波動于2～7×109/L，皮膚黏膜輕度黃染，考慮合并免疫性溶血，繼續(xù)上述治療，并加用甲強龍（2mg/kg/d×3d），白蛋白（10g/d）；2016-05-21（+12d）起，皮膚粘膜黃染較前加重；2016-05-23（+14d）起，熱退1天，血小板6×109/L，甲強龍減量至1mg/kg/d；2016-05-24（+15d）起，再次出現(xiàn)低熱，改美羅培南為亞胺培南抗感染，血小板4×109/L；2016-05-27（+18d）起，熱退，血小板較前稍升高，波動于8～15×109/L，白細胞植入，皮膚黏膜黃染逐漸減輕；2016-06-05（+27d）起，血小板逐漸升高，波動于19～34×109/L，尿色基本恢復正常；2016-06-10（+32d）起，血小板植入；2016-06-17（+39d）起，甲強龍減量為0.8mg/kg/d（口服）。

2.結(jié)果

本例HSCT后血小板無效輸注特點：供受者血型不一致；血小板無效輸注出現(xiàn)早，移植后+2d；部位重要器官出血：皮膚、口腔大血腫、眼結(jié)膜出血、消化道出血、泌尿道出血；無肺出血；出血嚴重時Hb明顯下降（50g/L），影響心功能、循環(huán)障礙；合并免疫性溶血性貧血；無嚴重感染；患兒比較配合。

本例HSCT后血小板無效輸注處理：PLT低下從+5d至+16d（5月14日至25日），至血小板穩(wěn)定時共輸注血小板21單位，其中HLA配型17單位；最嚴重時一天3單位；輸注2單位共7天。濃縮紅細胞17.5單位；最多的一天輸注4單位；維持血紅蛋白＞70g/L以上，保證重要臟器的血氧。其他血制品：丙種球蛋白82.5g，共9天(總量4.1g/kg)；白蛋白40g；血漿：700ml。甲基強的松龍：2mg/kg/d×3d，后減量1mg/kg/d×25d。支持治療：靜脈營養(yǎng)等，護理尤其重要；防治其他并發(fā)癥：預防感染。

3.討論

目前通用的PTR定義是至少連續(xù)輸注2次血小板后，或者在2周內(nèi)3次輸注血小板沒有達到預期的結(jié)果或出血沒有改善。發(fā)生PTR后應(yīng)積極尋找病因，其病因包括非免疫因素和免疫因素。其中以非免疫因素為主，包括：發(fā)熱、敗血癥、脾功能亢進、彌散性血管內(nèi)凝血；發(fā)生肝竇阻塞綜合征、移植物抗宿主病、高膽紅素血癥和含有全身照射的預處理；移植后藥物的影響；原發(fā)疾病，尤其是骨髓增生異常綜合征；移植類型，同胞供者發(fā)生率＜非血緣供者[1]。引起免疫性PTR的因素包括：多次輸注血制品，移植植入后的血型改變，血制品自身因素（如輸注量、供受者血型和儲存方式）。事實上，免疫性PTR在中國人群發(fā)病率較高，主要是由于同種異體抗體的形成，盡管HSCT后患者處于免疫抑制狀態(tài)，但仍有該抗體的產(chǎn)生，因而免疫因素介導的PTR應(yīng)予重視[2]。移植患者確診PTR后應(yīng)根據(jù)病因治療，若其原因為非免疫因素，則無需特殊處理，在輸注ABO相合的PLT的同時，積極治療原發(fā)??；若為藥物導致PTR，則應(yīng)停用相關(guān)藥物，再予輸注PLT，直至PLT上升。對于免疫因素導致的PTR，首先檢測患者HLA-A和B抗原，選擇配型相合的供者單采PLT輸注，而對于HSCT受者而言，其造血干細胞供者是最好的PLT供者[3]。免疫性PTR治療持續(xù)不改善時，可能原因有：同時合并非免疫因素；本身存在血小板自身抗體；可能產(chǎn)生了未檢測到的抗體，最常見為HPA抗體，應(yīng)進行相應(yīng)的配型尋找合適的PLT供者[4]。持續(xù)不改善的PTR的治療方法包括：大量輸注血小板以減少出血風險；小量多次輸注血小板以維持血管壁的完整性；新鮮冰凍血漿輸注；白蛋白輸注；靜脈滴注丙種球蛋白，可暫時升高患者PLT水平，暫時控制出血；應(yīng)用甲基潑尼松龍抗炎，減少抗原抗體反應(yīng)；給予纖溶抑制劑以穩(wěn)定凝血；重組人凝血因子在一定程度上可控制出血；應(yīng)用血小板生成素。而預防PTR的發(fā)生同樣重要，臨床治療中應(yīng)積極篩選出易發(fā)生PTR的高危人群：原發(fā)病及HSCT術(shù)前化療；多次血制品輸注；血型不同的異基因HSCT患者，造血干細胞植入后發(fā)生血型改變；免疫抑制狀態(tài)；感染；發(fā)生GVHD。預防PTR的措施包括輸注ABO血型相合的血制品，但由于部分HSCT患者會發(fā)生血型轉(zhuǎn)換，故臨床上難以完全滿足此條件；輸注少白細胞的PLT，通過過濾去除供者白細胞或射線輻照使白細胞滅活，可以預防同種異體抗體的產(chǎn)生，進而減少PTR的發(fā)生；減少不必要的輸注?？傊?，臨床中應(yīng)積極預防HSCT后血小板輸注無效的發(fā)生，發(fā)生后應(yīng)查找病因積極治療以降低死亡率。