泮騰威 王珊珊 劉素芝 江毅卿 金笑平
(恩澤醫(yī)療中心(集團(tuán))浙江省臺(tái)州醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 浙江 臺(tái)州 317000)
抗N-甲基-D-天冬氨酸受體(anti-N-methyl-D-aspartate–receptor,NMDAR)腦炎是一種由NMDAR抗體介導(dǎo)的自身免疫性神經(jīng)系統(tǒng)疾病。該病患者常以頭痛、精神癥狀、癲癇等起病,后可逐漸出現(xiàn)意識(shí)障礙、不自主運(yùn)動(dòng)等癥狀,在疾病早期易被漏診、誤診??筃MDAR腦炎于2005年首次由Vitaliani[1]等報(bào)道,2007年Dalmau[2]等在伴有畸胎瘤的女性患者血清中發(fā)現(xiàn)抗NMDAR抗體而命名。近年來(lái)對(duì)該病的病例報(bào)道逐漸增多。本文回顧分析了作者醫(yī)院收治的11例確診為抗 NMDAR腦炎患者,收集相關(guān)的臨床資料,探討抗NMDAR腦炎患者的臨床特點(diǎn)以及預(yù)后。以期加深對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。
系2016-01至2017-12入住神經(jīng)內(nèi)科的抗NMDAR腦炎患者11例,男3例,女8例,年齡 27~46歲(中位年齡35歲)。有前驅(qū)期癥狀者6例,主要表現(xiàn)為“頭痛”,“發(fā)熱”1例。從發(fā)病至就診的時(shí)間為1~72d(中位時(shí)間為10d),住院時(shí)間為10~25d(中位數(shù)為17d)。1例住院期間因癲癇持續(xù)狀態(tài)轉(zhuǎn)入ICU治療。
對(duì)11例抗NMDAR腦炎患者進(jìn)行隨訪,觀察患者臨床癥狀轉(zhuǎn)歸及復(fù)發(fā)情況,評(píng)估患者的預(yù)后。通過(guò)改良Ranking量表(mRS)評(píng)分評(píng)估患者神經(jīng)功能恢復(fù)情況。mRS評(píng)分0~1分為預(yù)后良好,≥2分為預(yù)后不佳。
伴有前驅(qū)期癥狀者6例,主要表現(xiàn)為頭痛,多呈輕至中度,NRS疼痛評(píng)分1~4分(中位NRS疼痛評(píng)分為3分)。有“發(fā)熱”1例。出現(xiàn)精神行為異常11例,多表現(xiàn)為激越型。癲癇7例,均為全面性發(fā)作,癲癇持續(xù)狀態(tài)1例。
腦脊液CSF壓力135~190mmH2O(中位壓力為165mmH2O),WBC 5~56×106/L個(gè)(中位數(shù)為18×106/L),蛋白0.2~0.75g/L(中位數(shù)為0.45g/L),糖和氯化物正常。11例腦脊液抗NMDAR抗體陽(yáng)性,10例血清抗NMDAR抗體陽(yáng)性,其中1例患者入院首次血清及腦脊液抗NMDAR抗體均為陰性,住院第5天出現(xiàn)精神行為異常,予復(fù)查抗NMDAR抗體,血清及腦脊液均為陽(yáng)性。
腦電圖檢查時(shí)間為入院48小時(shí)內(nèi)。10例患者出現(xiàn)腦電圖異常,表現(xiàn)為不同程度的彌漫性慢波增多,3例出現(xiàn)癇樣放電,1例出現(xiàn)δ刷狀波,1例患者腦電圖正常。
4例患者出現(xiàn)頭MRI異常,表現(xiàn)為顳葉、額葉、海馬等部位異常信號(hào),其中1例伴有腦膜瘤?;颊呷朐簳r(shí)及三個(gè)月隨訪行肺部CT及B超篩查腫瘤,未見(jiàn)占位發(fā)現(xiàn)。
11例患者予激素沖擊治療(500mg/d),8例患者聯(lián)合丙種球蛋白靜脈滴注治療。4例頭MRI異?;颊咴缙诼?lián)合阿昔洛韋針抗病毒治療,待抗體結(jié)果后單用免疫抑制治療,1例患者入院時(shí)僅有頭痛、首次抗NMDAR抗體陰性,早期未予特殊治療,住院期間出現(xiàn)精神異常,當(dāng)天加用免疫抑制治療。10例患者預(yù)后良好(隨訪1月時(shí)mRS評(píng)分 0~1分);隨訪3月未出現(xiàn)病情反復(fù),8例女性患者隨訪期間均未發(fā)現(xiàn)畸胎瘤,1例患者預(yù)后不良(隨訪3個(gè)月時(shí)mRS評(píng)分3分)。
自Vitaliani首次報(bào)道以來(lái),國(guó)內(nèi)外關(guān)于NMDAR腦炎的報(bào)道逐漸增多。據(jù)認(rèn)為,這種疾病與畸胎瘤密切相關(guān)[1],亦有與其他腫瘤相關(guān)的報(bào)道[3,4]。但近年的研究,尤其是亞洲人群相關(guān)的報(bào)道中,與腫瘤無(wú)關(guān)的抗NMDAR腦炎病例逐漸增多。Zhang JZ[5]報(bào)道33例確診抗NMDAR腦炎的患者常規(guī)篩查并未發(fā)現(xiàn)腫瘤依據(jù)。Fleischmann R報(bào)道了1例多發(fā)性硬化繼發(fā)NMDAR腦炎的患者[6],提示多種因素參與疾病的發(fā)生。本組患者入院前6例有前驅(qū)期癥狀,常規(guī)篩查均未發(fā)現(xiàn)畸胎瘤,3個(gè)月隨訪期間也無(wú)畸胎瘤發(fā)現(xiàn),僅有1例患者M(jìn)RI發(fā)現(xiàn)腦膜瘤表現(xiàn),其并未行腦膜瘤切除,隨訪期間病情未再發(fā)作,考慮與疾病并無(wú)相關(guān)。
抗NMDAR患者多伴有前驅(qū)期癥狀,主要表現(xiàn)為頭痛[7]。本組患者6例有頭痛癥狀,但程度較低(NRS評(píng)分中位數(shù)3分)。精神癥狀常是本病的常見(jiàn)的首發(fā)癥狀[8]。Peijun Ju[9]等發(fā)現(xiàn)NMDAR的損傷可能與各種疾病引起的精神癥狀直接相關(guān)。患者的精神癥狀形式多樣,主要如焦慮,偏執(zhí),恐懼和躁狂,而青春期女性特別容易出現(xiàn)精神異常和緊張型精神分裂癥,尤其在有畸胎瘤的患者[10,11]。本組患者中11例出現(xiàn)精神異常,多為激越型,表現(xiàn)為緊張、躁狂等,此類患者早期容易被診斷為心理疾病或精神分裂癥。癲癇是抗 NMDAR 腦炎患者一個(gè)突出癥狀[8]。本研究中,7例患者出現(xiàn)癲癇發(fā)作,且早期應(yīng)用多種抗癲癇藥物療效不佳,隨著免疫治療癥狀逐漸控制。在本組患者中有1例患者出現(xiàn)癲癇持續(xù)狀態(tài)而轉(zhuǎn)入ICU進(jìn)一步治療??筃MDAR腦炎患者出現(xiàn)癲癇持續(xù)狀態(tài)總體治療經(jīng)驗(yàn)較少,且麻醉藥物本身會(huì)抑制NMDA受體功能。本組1例患者出現(xiàn)癲癇持續(xù)狀態(tài)而轉(zhuǎn)入ICU,轉(zhuǎn)入后靜脈應(yīng)用抗癲癇藥物及丙泊酚靜脈麻醉,最終控制癥狀。
腦電圖檢查在抗NMDAR腦炎患者中陽(yáng)性率較高。Yildirim M[12]等針對(duì)12例患者的腦電圖研究中發(fā)現(xiàn)有11例患者腦電圖存在異常,主要表現(xiàn)為彌漫性慢波。Graus, F[8]等建議將腦電圖異常作為抗NMDAR腦炎早期的診斷依據(jù)。腦電圖檢查可能提示疾病的預(yù)后。Zhang Y[13]等在一項(xiàng)62例的研究中發(fā)現(xiàn),存在正常的腦電圖背景、癲癇樣放電、多形性δ節(jié)律和腦電圖中彌漫性β活動(dòng)的患者具有良好的長(zhǎng)期預(yù)后。在本組患者中,10例存在腦電圖異常,主要表現(xiàn)為彌漫性慢波表現(xiàn),1例出現(xiàn)δ刷狀波(delta brush)。目前多認(rèn)為δ刷狀波為抗NMDAR腦炎特征性腦電圖表現(xiàn)[12],但也有研究發(fā)現(xiàn),在顳葉內(nèi)側(cè)癲癇的患者中也有上述表現(xiàn)。本組有1例僅表現(xiàn)為頭痛的患者,早期行腦電圖檢查出現(xiàn)彌漫性慢波表現(xiàn),提示疾病早期腦電圖檢查即可有陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)。
文獻(xiàn)報(bào)道約21~39%的患者可出現(xiàn)頭顱MRI異常表現(xiàn)[2,5,12]。Zhang JZ[5]等認(rèn)為有前驅(qū)感染史的病人可能有著更高的頭顱MRI影像學(xué)異??赡苄?。本組患者中6例有前驅(qū)期癥狀,其中有3例患者入院前頭MRI檢查即出現(xiàn)信號(hào)異常。提示懷疑抗NMDAR腦炎的患者,尤其是有前驅(qū)感染史的患者中,早期完善頭顱MRI檢查有助于疾病診斷。隨著疾病的進(jìn)展,7例早期頭顱MRI檢查陰性的患者復(fù)查頭顱MRI檢查仍呈陰性,提示本病的嚴(yán)重程度與頭顱MRI的改變無(wú)明顯相關(guān)。
血清和腦脊液中抗NMDAR抗體的檢測(cè)是抗NMDAR腦炎診斷的關(guān)鍵[12]。本組患者中11例患者腦脊液抗體陽(yáng)性,10例血清抗體陽(yáng)性。一項(xiàng)回顧性研究表明,抗NMDAR腦炎患者腦脊液中的抗體效價(jià)變化與臨床結(jié)果之間的相關(guān)性要高于患者血清中的抗體滴度變化[15]。本組患者精神異常明顯時(shí)血清抗體檢查仍有陰性發(fā)現(xiàn),提示確診抗 NMDAR腦炎應(yīng)以腦脊液抗體陽(yáng)性為主要依據(jù)。本組中1例女性患者,在出現(xiàn)精神異常前,首次抗體檢測(cè)血清及腦脊液抗體均呈陰性,隨著疾病的進(jìn)展,復(fù)查腦脊液抗體均為陽(yáng)性,提示抗體滴度與疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)。
抗NMDAR腦炎的治療主要為免疫治療[16]。一線免疫療法主要包括使用丙種球蛋白,糖皮質(zhì)激素或血漿置換,二線免疫療法主要包括利妥昔單抗和環(huán)磷酰胺單獨(dú)或聯(lián)合使用。Zekeridou A[17]等曾行一項(xiàng)針對(duì)兒童和青少年的抗NMDAR腦炎患者一線治療藥物和二線治療藥物有效性及預(yù)后的回顧性研究,提示兒童和青少年患者應(yīng)用一線治療藥物和二線治療藥物的患者有著相似的臨床預(yù)后。Wang H[18]在一項(xiàng)針對(duì)成年男性抗NMDAR腦炎患者的藥物有效性研究中取得了相似的結(jié)論。本組11例患者予激素沖擊治療,8例患者聯(lián)合丙種球蛋白治療,總體預(yù)后良好。1例患者在應(yīng)用一線免疫療法后預(yù)后欠佳(mRS評(píng)分3分)。如何早期篩選出預(yù)后欠佳的患者及進(jìn)一步治療方案仍需進(jìn)一步大樣本研究。
總之,對(duì)于急性或亞急性出現(xiàn),伴或不伴有前驅(qū)癥狀的精神異?;虬d癇患者,應(yīng)想到該病的可能,應(yīng)早期行腦電圖及MRI檢查并進(jìn)一步行相關(guān)抗體篩查。并且,即使首次檢查陰性的患者,如高度懷疑該病,應(yīng)動(dòng)態(tài)復(fù)查相關(guān)抗體。在無(wú)腫瘤相關(guān)的抗NMDAR腦炎患者中,早期的免疫治療效果較好。