倪慶威 唐宏強(qiáng) 冷欣穎 周越菡

【摘 要】結(jié)直腸癌是胃腸道常見(jiàn)惡性腫瘤之一，常發(fā)生肝臟轉(zhuǎn)移，故預(yù)后較差。近年來(lái)，肝轉(zhuǎn)移已成為結(jié)直腸癌研究的重要領(lǐng)域。本文對(duì)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的相關(guān)分子機(jī)制做簡(jiǎn)要概述。

【關(guān)鍵詞】結(jié)直腸癌；肝轉(zhuǎn)移癌；分子機(jī)制；綜述

中圖分類(lèi)號(hào)： R735.34 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼： A 文章編號(hào)： 2095-2457（2018）27-0225-003

DOI：10.19694/j.cnki.issn2095-2457.2018.27.104

【Abstract】Colorectal cancer is one of the common malignant tumors of the gastrointestinal tract， which often occurs in liver metastasis， with poor prognosis. In recent years， liver metastasis of colorectal cancer has become an important research spot in this area. This article provides a brief overview of the molecular mechanisms involved in liver metastasis of colorectal cancer.

【Key words】Colorectal cancer；Liver metastasis；Molecular mechanism；Review

結(jié)直腸癌（Colorectal Cancer， CRC）是人類(lèi)常見(jiàn)惡性腫瘤之一，全球發(fā)病率和死亡率分別位于第三位和第四位[1]。在結(jié)直腸癌的初診患者中，20%-25%合并CRC肝轉(zhuǎn)移[2]。80%-90% CRC會(huì)轉(zhuǎn)移至肝臟，且50%CRC僅轉(zhuǎn)移至肝臟[3]。但CRC肝轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制尚未完全闡明。我們將在本文分析CRC肝轉(zhuǎn)移過(guò)程中潛在的分子機(jī)制， 為該疾病的臨床治療提供思路。

1 基質(zhì)金屬蛋白酶（Matrix Metalloproteinases，MMPs）

近年研究發(fā)現(xiàn)MMPs在癌轉(zhuǎn)移發(fā)展中起主導(dǎo)作用。目前已有26 種MMPs 成員共5 種亞型被報(bào)道[4]： （1）間質(zhì)（基質(zhì)）溶素類(lèi)（MMP-3，-10，-11）和MMP7，MMP12；（2）明膠酶（Ⅳ型膠原酶）類(lèi)：明膠酶A（MMP-2）和明膠酶B（MMP-9）；（3）膠原酶類(lèi)（MMP-1，-8，-13）；（4）膜型MMP（Membrane-Type Matrix proteinase）（MMP-14，-15，-16，-17）；（5）未分類(lèi)型。

MMP2是基質(zhì)金屬蛋白酶中最重要的蛋白酶之一，可降解Ⅳ型膠原蛋白并激活級(jí)聯(lián)反應(yīng)，破壞腫瘤細(xì)胞周?chē)慕M織屏障，增強(qiáng)腫瘤的侵入及擴(kuò)散轉(zhuǎn)移能力[5]，在正常組織中表達(dá)量很低甚至不表達(dá)。MMP9為MMP家族中分子量最大的蛋白質(zhì)，可以降解Ⅳ型膠原及彈性蛋白等ECM的主要成分，并促進(jìn)新血管形成，利于腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。通過(guò)降低腫瘤細(xì)胞之間的黏附性，使腫瘤細(xì)胞容易從原發(fā)灶脫離，從而提高腫瘤細(xì)胞的浸潤(rùn)和游走能力，導(dǎo)致惡性腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移通過(guò)降低腫瘤細(xì)胞之間的黏附性，使腫瘤細(xì)胞容易從原發(fā)灶脫離，從而提高腫瘤細(xì)胞的浸潤(rùn)和游走能力，導(dǎo)致惡性腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移[6]。金寧等發(fā)現(xiàn)MMP9在CRC組織中的表達(dá)明顯高于正常腸黏膜，MMP9高表達(dá)患者的預(yù)后較MMP9低表達(dá)患者差[7]。劉進(jìn)忠等也證明CRC組織MMP9隨腫瘤浸潤(rùn)深度及淋巴轉(zhuǎn)移而增加[8]，提示MMP9的水平可作為CRC病情發(fā)展的指標(biāo)。Tutton MG發(fā)現(xiàn)，手術(shù)后CRC患者和腺瘤性息肉的患者M(jìn)MP2、MMP9含量顯著降低，進(jìn)一步證實(shí)了MMP2、MMP9與CRC的發(fā)展密切相關(guān)[9]。

MMP7是最小的MMP，特異表達(dá)于癌細(xì)胞內(nèi)。MMP7是Wnt/β-catenin信號(hào)傳導(dǎo)通路的靶基因之一，也能通過(guò)Fas/FasL通路影響正常凋亡信號(hào)傳導(dǎo)，MMP7涉及癌組織周?chē)|(zhì)的降解、細(xì)胞功能的調(diào)節(jié)、逃避免疫監(jiān)視作用、血管生成和腫瘤侵襲的過(guò)程。在CRC組織中MMP7 基因呈高表達(dá)趨勢(shì)，這一現(xiàn)象可能與腫瘤惡性程度和侵襲能力相關(guān)。黃勇等在探究MMP7在CRC中的表達(dá)時(shí)發(fā)現(xiàn)，CRC組織中MMP7的表達(dá)顯著高于癌旁組織，MMP7高表達(dá)的患者其無(wú)病生存期顯著低于低表達(dá)，提示MMP7表達(dá)量可以作為II期和III期預(yù)后不良的潛在預(yù)測(cè)因子[10]。

結(jié)直腸組織血供豐富，從解剖學(xué)的角度看，結(jié)直腸的靜脈血流均匯入門(mén)靜脈，第一站即進(jìn)入肝臟。再者，肝臟是腫瘤細(xì)胞最容易著床的臟器。故CRC很容易侵入門(mén)靜脈，發(fā)生率可高達(dá)20%～30%。目前關(guān)于CRC肝轉(zhuǎn)移方面的研究諸多，蛋白水解酶在癌癥轉(zhuǎn)移發(fā)展中起的重要作用已被廣泛認(rèn)同。它們通過(guò)切割表面蛋白降解細(xì)胞外基質(zhì)成分和調(diào)節(jié)細(xì)胞功能的能力使得許多腫瘤細(xì)胞能夠從其原發(fā)部位脫離并開(kāi)始侵入周?chē)M織和血管。那么，在癌細(xì)胞準(zhǔn)備遷移侵襲階段，是否可以通過(guò)抑制相關(guān)MMPs的表達(dá)來(lái)阻礙癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移，下調(diào)促轉(zhuǎn)移基因的表達(dá)，還需要進(jìn)一步的研究。

2 腫瘤干細(xì)胞（cancer stem cell，CSC）

CSC具高度增殖、自我更新以及多向分化潛能的特征，CSC在腫瘤組織中僅占少部分，卻是腫瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵。正常組織中的細(xì)胞層次結(jié)構(gòu)，需通過(guò)干細(xì)胞不斷更新來(lái)支持，而CSC亦可通過(guò)自我更新保持產(chǎn)生后代的能力，它通過(guò)不對(duì)稱(chēng)分裂而產(chǎn)生致瘤性和非致瘤性的腫瘤細(xì)胞。CSC被認(rèn)為是腫瘤細(xì)胞的亞群，有維持腫瘤生長(zhǎng)的獨(dú)特能力，并對(duì)腫瘤的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)起重要作用[11]。如今越來(lái)越多的學(xué)者已注意到CSC在惡性腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的重要作用。因此，對(duì)于CSC的研究顯得十分重要。

3 相關(guān)信號(hào)通路

3.1 HGF/C-Met

人類(lèi)的C-Met基因位于7號(hào)染色體（7q21-q31）上。HGF是C-Met的配體，C-Met異常表達(dá)和突變后，再活化配體HGF會(huì)使人體多種生化反應(yīng)受到影響[12]。有研究提到，HGF介導(dǎo)C-Met的活化后促進(jìn)CRC細(xì)胞的侵入和遷移，C-Met是CRC細(xì)胞侵入和遷移的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，并闡明了Met mRNA水平升高與CRC細(xì)胞體外侵襲能力增加、體內(nèi)腫瘤出芽的相關(guān)性[13]。綜上研究可知，CSC肝轉(zhuǎn)移與HGF/C-Met信號(hào)通路有著密切聯(lián)系，如果能夠揭示出這些信號(hào)分子具體的作用機(jī)制，將對(duì)腫瘤的治療提供極大的幫助。

3.2 Wnt/β-catenin

在Wnt/β-catenin信號(hào)通路中，分泌蛋白Wnt作為配體，β-catenin則發(fā)揮主要作用。研究發(fā)現(xiàn)VEGF的表達(dá)在Wnt/β-catenin信號(hào)通路激活和抑制的狀況下，分別是升高和降低，這也間接說(shuō)明了該通路在癌細(xì)胞遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移中的作用[14]。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）是促進(jìn)血管生成的最主要因子，而隨著對(duì)腫瘤研究的不斷深入，我們已經(jīng)認(rèn)識(shí)到血行播散在腫瘤的轉(zhuǎn)移侵襲中具有重要作用，倘若VEGF促生血管的表達(dá)量增加，腫瘤進(jìn)一步發(fā)展蔓延的機(jī)率就會(huì)急劇上升。綜上所述，Wnt/β-catenin信號(hào)通路在CRC的侵襲轉(zhuǎn)移中具有重要作用，在今后，我們可以針對(duì)此信號(hào)通路導(dǎo)致VEGF表達(dá)上調(diào)的具體機(jī)制進(jìn)行研究。

4 VEGF

目前針對(duì)VEGF家族中研究最多也最明確的是關(guān)于VEGF-A的研究。VEGF-A是一種具33～42kDa的二聚體糖蛋白。研究證明VEGF在CRC肝轉(zhuǎn)移中發(fā)揮關(guān)鍵作用[15]。VEGF-A是血管生成的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，在癌組織中高度表達(dá)，并與癌組織更具侵襲性的特征相關(guān)。對(duì)VEGF相關(guān)信號(hào)通路的研究有利于新藥的研發(fā)和盡早阻斷CRC肝轉(zhuǎn)移事件的發(fā)生?？鼓[瘤血管生成治療通過(guò)抑制VEGF表達(dá)或作用來(lái)抗腫瘤新生血管的生成，進(jìn)而抑制腫瘤的生長(zhǎng)、浸潤(rùn)、增殖和轉(zhuǎn)移。闡明CRC肝轉(zhuǎn)移的機(jī)制有望為開(kāi)發(fā)新療法提供新思路。對(duì)VEGF調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子相關(guān)信號(hào)通路的研究有利于新藥的研發(fā)和盡早阻斷CRC肝轉(zhuǎn)移事件的發(fā)生。

5 骨橋蛋白（OPN）

OPN骨橋蛋白是一種分泌型的磷酸化糖蛋白。OPN通過(guò)磷酸化Akt和細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（ERK）增強(qiáng)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）的表達(dá)，進(jìn)而刺激周?chē)艿纳?，促進(jìn)腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移。Huang J等[16]通過(guò)對(duì)OPN在調(diào)節(jié)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的作用的研究，發(fā)現(xiàn)原發(fā)性結(jié)直腸癌組織和鄰近的正常粘膜相比，OPN在結(jié)直腸癌組織中高度表達(dá)。

6 整合素（integrin）

整合素是由α和β亞基經(jīng)非共價(jià)鍵連接組成的異源二聚體，其中至少有18個(gè)α亞基和8個(gè)β亞基，由此產(chǎn)生的多種可能的組合產(chǎn)生超過(guò)20種不同的整合素。Pan等[17]的研究顯示，β1和β3整合素是各種癌細(xì)胞類(lèi)型中最常見(jiàn)的整合素，可能影響腫瘤的起始、增殖、存活和轉(zhuǎn)移。整合素的聚集和活化導(dǎo)致許多激酶和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)適配子的募集和激活，這使得整合素可作為促進(jìn)癌細(xì)胞遷移、存活及增殖的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中心。

αvβ3-整合素作為潛在抗血管生成靶點(diǎn)也受到研究者關(guān)注。Robinson等[18]的研究闡述了基于不同的背景，αvβ3-整合素在腫瘤血管生成中起促血管生成和抗血管生成的雙重作用。

整合素和機(jī)體代謝功能的相互調(diào)節(jié)對(duì)腫瘤的治療具有十分積極的意義。許多化學(xué)療法通過(guò)靶向特定的代謝途徑或通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞應(yīng)激或損傷引起腫瘤細(xì)胞代謝應(yīng)激。進(jìn)一步闡明整聯(lián)蛋白和代謝的相互調(diào)節(jié)的機(jī)制可以為早期發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移生物標(biāo)記物的開(kāi)發(fā)提供新的途徑，以改善藥物治療方案或發(fā)現(xiàn)腫瘤治療的新藥物靶標(biāo)。

7 鈣粘蛋白（cadherin）

Cadherin是細(xì)胞粘附分子（CAM）的一種類(lèi)型。Chen等[19]使用siRNA抑制E-cadherin功能，發(fā)現(xiàn)E-cadherin缺失促進(jìn)CRC細(xì)胞生長(zhǎng)和侵襲。CRC肝轉(zhuǎn)移患者的E-cadherin表達(dá)水平降低。

鈣粘蛋白-17（CDH17）屬cadherin超家族成員。Bartolomé等[20]的研究表明，CDH17與α2β1整合素相互作用以調(diào)節(jié)肝轉(zhuǎn)移的CRC細(xì)胞的增殖和粘附。CDH17調(diào)節(jié)整合素誘導(dǎo)特異性粘著斑激酶和Ras活化，從而激活細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶，上調(diào)細(xì)胞周期蛋白D1。LI-鈣粘蛋白參與CRC細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移的多個(gè)步驟。臨床上，這種低水平的LI-鈣粘蛋白與腫瘤的去分化、腫瘤侵襲和晚期腫瘤階段相關(guān)。

總而言之，CRC肝轉(zhuǎn)移受多種因素制約，呈現(xiàn)多機(jī)制、多基因、多過(guò)程的特點(diǎn)。在腫瘤發(fā)生發(fā)展的不同階段會(huì)出現(xiàn)相關(guān)基因或蛋白表達(dá)量的改變，這些因素的共同作用調(diào)控了CRC肝轉(zhuǎn)移的全過(guò)程。因此通過(guò)檢測(cè)這些成分的表達(dá)差異，可以了解CRC肝轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制，探究與肝轉(zhuǎn)移相關(guān)的腫瘤標(biāo)記物，為抗腫瘤藥的研制提供新的靶點(diǎn)。

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