莊朝輝　高偉　李春梅　方園　張涵

【摘要】 目的 探討對(duì)不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（RSA）孕婦實(shí)施阿司匹林聯(lián)合低分子肝素鈣治療的臨床效果。方法 83例不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)孕婦作為復(fù)發(fā)性流產(chǎn)組， 同期83例正常妊娠孕婦作為對(duì)照組。對(duì)照組給予常規(guī)治療， 復(fù)發(fā)性流產(chǎn)組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上給予阿司匹林聯(lián)合低分子肝素鈣治療。對(duì)比兩組治療效果。結(jié)果 復(fù)發(fā)性流產(chǎn)組孕婦凝血酶時(shí)間（TT）短于對(duì)照組， 左臍動(dòng)脈收縮期峰值和舒張末期流速比值（S/D）、左搏動(dòng)指數(shù)（PI）、右PI均高于對(duì)照組， 差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=2.920、4.871、4.483、4.082， P<0.05）。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)組孕婦治療后， TT長(zhǎng)于治療前， 左S/D、右S/D值均低于治療前， 差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=4.006、5.123、2.022， P<0.05）。治療過(guò)程中， 復(fù)發(fā)性流產(chǎn)組不良反應(yīng)發(fā)生率為42.17%（35/83）， 最終活產(chǎn)率為85.54%（71/83）。結(jié)論 對(duì)不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)孕婦實(shí)施阿司匹林聯(lián)合低分子肝素鈣治療效果顯著， 可以更好的改善孕婦的高凝狀態(tài)。

【關(guān)鍵詞】 不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)；阿司匹林；低分子肝素鈣

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2017.35.005

Clinical study of aspirin combined with low molecular weight heparin calcium in the treatment of unexplained recurrent spontaneous abortion ZHUANG Zhao-hui， GAO Wei， LI Chun-mei， et al. Department of Reproduction， Suqian Hospital for Gynecology and Obstetrics， Suqian 223800， China

【Abstract】 Objective To discuss the clinical effect of aspirin combined with low molecular weight heparin calcium in the treatment of pregnant women with unexplained recurrent spontaneous abortion （RSA）. Methods There

were 83 pregnant women with unexplained recurrent spontaneous abortion as recurrent spontaneous abortion group， and concurrent 83 pregnant women with normal pregnancy as control group. The control group received conventional therapy， and the recurrent spontaneous abortion group received combined therapy of aspirin and low molecular weight heparin calcium on the basis of conventional therapy. The treatment effect in two groups was compared. Results The recurrent spontaneous abortion group had shorter thrombin time （TT） than the control group， and higher left systolic velocity/ diastolic velocity （S/D）， left pulsatility index （PI） and righet PI than the control group. Their difference was statistically significant （t=2.920， 4.871， 4.483， 4.082， P<0.05）. After treatment， the recurrent spontaneous abortion group had longer TT than before treatment， and lower S/D， right S/D value than before treatment. Their difference was statistically significant （t=4.006， 5.123， 2.022， P<0.05）. During treatment， the recurrent spontaneous abortion group had incidence of adverse reactions as 42.17% （35/83）， final live birth rate as 85.54% （71/83）. Conclusion Combination of aspirin and low molecular weight heparin calcium shows remarkable treatment effect for pregnant women with unexplained recurrent spontaneous abortion， and can better improve the hypercoagulable state of pregnant women.

【Key words】 Unexplained recurrent spontaneous abortion； Aspirin； Low molecular weight heparin calciumendprint

對(duì)于不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)孕婦， 目前國(guó)內(nèi)各家醫(yī)院一般僅使用黃體支持治療[1]。但單純黃體支持治療對(duì)一些孕婦效果不明顯， 導(dǎo)致部分孕婦多次自然流產(chǎn)， 痛苦不堪。本次研究探討對(duì)不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)孕婦實(shí)施阿司匹林聯(lián)合低分子肝素鈣治療的臨床效果。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 對(duì)2016年2月～2017年2月本院生殖科門診收治的83例不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)孕婦（復(fù)發(fā)性流產(chǎn)組）進(jìn)行研究， 年齡最小23歲， 最大 42歲， 平均年齡（28.33±6.15）歲。入組孕婦均臨床資料完整， 可滿足本次研究的數(shù)據(jù)分析需求。另選擇同期本院83例正常妊娠孕婦作為對(duì)照組， 年齡最小21歲， 最大 43歲， 平均年齡（27.15±5.98）歲。兩組一般資料比較， 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）， 具有可比性。所有孕婦均在事前了解本次研究相關(guān)內(nèi)容基礎(chǔ)上自愿配合參與研究， 并簽署同意書。

1. 2 治療方法

1. 2. 1 對(duì)照組 給予常規(guī)治療。給予孕婦適當(dāng)?shù)男睦砀深A(yù)和飲食指導(dǎo)等， 給予孕婦黃體酮軟膠囊（商品名：安琪坦， 法國(guó)Laboratoires Besins International， 注冊(cè)證號(hào)H20090062）口服治療， 100 mg/d。

1. 2. 2 復(fù)發(fā)性流產(chǎn)組 在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上給予阿司匹林聯(lián)合低分子肝素鈣治療。給予孕婦口服阿司匹林腸溶片（呼倫貝爾康益藥業(yè)有限責(zé)任公司， 國(guó)藥準(zhǔn)字H15020766）75 mg/次， 1次/d。并聯(lián)合給予低分子肝素鈣注射液（深圳賽保爾生物藥業(yè)有限公司， 國(guó)藥準(zhǔn)字H20060190）皮下注射， 5000 IU/次， 1次/12 h。

1. 3 觀察指標(biāo) 觀察兩組的凝血功能和子宮動(dòng)脈血流情況并進(jìn)行比較。凝血功能指標(biāo)包括：凝血酶原時(shí)間（PT）、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）、活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）、TT、纖維蛋白原（FIB）、D二聚體（DD）。超聲檢測(cè)兩組治療前后子宮動(dòng)脈血流阻力學(xué)參數(shù)變化情況， 包括PI、阻力指數(shù)（RI）、S/D。

1. 4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（ x-±s）表示， 采用t檢驗(yàn)。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2. 1 兩組孕婦凝血功能與子宮動(dòng)脈血流情況比較 復(fù)發(fā)性流產(chǎn)組孕婦TT短于對(duì)照組， 左S/D、左PI、右PI均高于對(duì)照組， 差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （t=2.920、4.871、4.483、4.082， P<0.05）；兩組其他指標(biāo)比較， 差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

2. 2 復(fù)發(fā)性流產(chǎn)組孕婦治療前后凝血功能與子宮動(dòng)脈血流情況比較 復(fù)發(fā)性流產(chǎn)組孕婦治療后， TT長(zhǎng)于治療前， 左S/D值、右S/D值均低于治療前， 差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （t=4.006、5.123、2.022， P<0.05）；治療前后其他指標(biāo)比較， 差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表2。

2. 3 復(fù)發(fā)性流產(chǎn)組不良反應(yīng)發(fā)生情況及妊娠結(jié)局分析 治療過(guò)程中， 復(fù)發(fā)性流產(chǎn)組23例出現(xiàn)肝功能損傷， 10例牙齦出血， 1例對(duì)低分子肝素鈣過(guò)敏， 1例出現(xiàn)四肢皮疹， 不良反應(yīng)發(fā)生率為42.17%（35/83）。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)組最終活產(chǎn)71例（85.54%）。

3 討論

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)是指女性與同一配偶連續(xù)發(fā)生2次或者2次以上的自然流產(chǎn)， 其病因非常復(fù)雜， 目前已經(jīng)確定的包括遺傳因素、解剖異常、感染因素、內(nèi)分泌異常、血栓前狀態(tài)、免疫因素等。除此之外， 仍有至少40%以上病因不明， 稱為不明原因性復(fù)發(fā)性流產(chǎn)[2]。

懷孕之后， 孕激素水平的上升會(huì)導(dǎo)致孕婦體內(nèi)血液呈現(xiàn)出高凝狀態(tài)。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)孕婦血栓前狀態(tài)目前在臨床上所受到的重視程度不高， 卻也是導(dǎo)致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)不可忽視的原因之一[3]。此類孕婦容易在血管內(nèi)形成微小血栓， 孕婦是高凝狀態(tài)， 血栓前狀態(tài)會(huì)轉(zhuǎn)變?yōu)檠顟B(tài)， 所以此類孕婦妊娠期子宮內(nèi)膜血管內(nèi)容易形成微小血栓， 影響血供， 導(dǎo)致胚胎缺血缺氧， 進(jìn)而可能會(huì)引起胎死宮內(nèi)[4]。嚴(yán)重的孕婦可表現(xiàn)為不孕癥， 稍微嚴(yán)重的表現(xiàn)為反復(fù)流產(chǎn)， 還有些孕婦表現(xiàn)為孕晚期的胎死宮內(nèi)[5]。血液高凝狀態(tài)與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)有相關(guān)， 通過(guò)抗凝治療能改善孕婦的血液高凝狀態(tài)， 改善子宮動(dòng)脈血流狀況[6]。

通過(guò)本次研究發(fā)現(xiàn)， 對(duì)兩組孕婦的凝血功能與子宮動(dòng)脈血流各項(xiàng)指標(biāo)水平進(jìn)行比較， 可得， 復(fù)發(fā)性流產(chǎn)組孕婦TT短于對(duì)照組， 左S/D、左PI、右PI均高于對(duì)照組， 差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=2.920、4.871、4.483、4.082， P<0.05）；兩組其他指標(biāo)比較， 差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)組孕婦治療后， TT長(zhǎng)于治療前， 左S/D值、右S/D值均低于治療前， 差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （t=4.006、5.123、2.022， P<0.05）；治療前后其他指標(biāo)比較， 差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。提示對(duì)不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)孕婦實(shí)施阿司匹林聯(lián)合低分子肝素鈣治療效果顯著。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)孕婦體內(nèi)存在高凝狀態(tài)， 出現(xiàn)凝血功能異常增高和纖溶功能異常降低等情況， 導(dǎo)致凝血、抗凝和纖溶系統(tǒng)發(fā)生紊亂。肝素是一種特殊的糖胺聚糖， 具有硫酸化特點(diǎn)， 可以與抗凝血酶Ⅲ發(fā)生結(jié)合并對(duì)其產(chǎn)生有效的催化作用。另外， 肝素還可以對(duì)凝血酶G產(chǎn)生有效的抑制作用， 降低其活性， 發(fā)揮出阻止或者延緩血液凝固的作用。血漿纖溶酶原激活物抑制劑-1（PAI-1）水平變化將直接影響血漿促凝和抗凝功能的狀態(tài)， 經(jīng)過(guò)阿司匹林聯(lián)合低分子肝素鈣治療， 肝素具有很強(qiáng)的抗凝作用， 可促進(jìn)血栓溶解， 并能夠改善胎盤微循環(huán)狀態(tài)[7-9]。阿司匹林可改善局部血液循環(huán)， 抑制血小板活性， 預(yù)防微血栓的形成[10-12]。從而可以更好的提高PAI-1水平， 改善孕婦體內(nèi)的高凝狀態(tài)， 顯著提高復(fù)發(fā)性流產(chǎn)組孕婦最終活產(chǎn)率。另外， 治療過(guò)程中， 復(fù)發(fā)性流產(chǎn)組23例出現(xiàn)肝功能損傷， 10例牙齦出血， 1例對(duì)低分子肝素鈣過(guò)敏， 1例出現(xiàn)四肢皮疹， 不良反應(yīng)發(fā)生率為42.17%（35/83）。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)組最終活產(chǎn)71例（85.54%）。endprint

綜上所述， 對(duì)不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)孕婦實(shí)施阿司匹林聯(lián)合低分子肝素鈣治療效果顯著， 可以更好的改善孕婦的高凝狀態(tài)， 是一種安全有效的治療方案， 值得推廣。

參考文獻(xiàn)

[1] 陳茵， 龐世權(quán)， 魯婷庭， 等. 阿司匹林聯(lián)合低分子肝素鈣治療血栓前狀態(tài)致早期習(xí)慣性流產(chǎn)的臨床療效. 中國(guó)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)， 2015（3）：58-59.

[2] 劉敏. 阿司匹林聯(lián)合低分子肝素鈣治療血栓前狀態(tài)致早期習(xí)慣性流產(chǎn)的臨床研究. 中國(guó)保健營(yíng)養(yǎng)， 2017， 27（1）：128-129.

[3] 蔡燕琴. 低分子肝素鈣聯(lián)合小劑量阿司匹林治療D-二聚體升高的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的應(yīng)用觀察. 中國(guó)現(xiàn)代藥物應(yīng)用， 2016， 10（11）：217-218.

[4] 姜朵生， 張迎春， 李芳園， 等. 中西醫(yī)結(jié)合治療對(duì)原因不明復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者性激素及外周血免疫細(xì)胞的影響. 現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志， 2017， 26（5）：461-463， 480.

[5] 馬斐飛. 小劑量低分子肝素鈣聯(lián)合傳統(tǒng)安胎法治療D-D異常升高復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的療效觀察. 中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)生， 2015， 53（36）：50-53.

[6] 李維宏， 牟曉玲. 黃體酮保胎治療對(duì)不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者外周血輔助性T淋巴細(xì)胞17/調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞免疫失衡的影響研究. 中國(guó)全科醫(yī)學(xué)， 2015， 18（36）：4444-4449.

[7] Rah H， Jeon YJ， Lee BE， et al. Association of kinase insert domain-containing receptor （KDR） gene polymorphisms with idiopathic recurrent spontaneous abortion in Korean women. Fertility & Sterility， 2013， 99（3）：753.

[8] 陳雷寧， 裘毓雯， 歐湘紅， 等. 異體淋巴細(xì)胞免疫治療不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)巢式病例對(duì)照研究. 實(shí)用婦產(chǎn)科雜志， 2014， 30（4）：295-298.

[9] 王麗. 低分子肝素在治療原因不明性復(fù)發(fā)性流產(chǎn)中的應(yīng)用. 中國(guó)新藥與臨床雜志， 2014（9）：692-694.

[10] 劉桃柳， 吳麗波. 低分子肝素鈣治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)35例臨床觀察. 中國(guó)民族民間醫(yī)藥， 2016（3）：120.

[11] 趙立榮. 低分子肝素聯(lián)合阿司匹林、滋腎育胎丸治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的療效觀察. 當(dāng)代醫(yī)學(xué)， 2015， 21（18）：148-149.

[12] 梁蓉， 劉淑芳， 黃玉珍， 等. 阿司匹林聯(lián)合低分子肝素治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)給藥時(shí)間、劑量臨床研究. 中國(guó)現(xiàn)代藥物應(yīng)用， 2016， 10（8）：114-115.

[收稿日期：2017-09-22]endprint